對於射血分數降低的心衰（HFrEF）合併冠狀動脈疾病（CAD）的患者，使用腎素-血管緊張素-醛固酮系統（RAAS）抑制劑預防和治療心血管疾病是重要的策略。而血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑（ARNI）的成功成為心力衰竭治療的一個重要里程碑。近日，J Am Coll Cardiol發表的一篇綜述對RAAS抑制劑和腦啡肽酶抑制劑的相關研究進展進行了全面回顧和總結。
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圖1 RAAS抑制劑用於HFrEF和CAD的重大研究
冠心病領域相關進展
1.急性冠脈綜合徵的早期、短期治療
GISSI-3試驗中，19,394名患者在急性心梗發病24小時內被隨機分配到賴諾普利組或對照組。6周時，賴諾普利顯著降低了患者死亡率，OR為0.88（95% CI 0.84-0.98）。ISIS-4試驗中，患者在心梗發病24小時內隨機接受卡托普利或安慰劑治療，70%的參與者接受了溶栓治療。結果顯示，5周時卡托普利組的死亡率顯著低於安慰劑組（7.19％ vs 7.69％，p=0.02）。在中國心臟研究中，13,634名心梗發病36小時內的患者隨機接受卡托普利或安慰劑治療。4周時，兩組死亡率分別為9.1％和9.6％。
一項匯總分析共包括近10萬名發病36小時內的心梗患者，結果顯示ACEI組和對照組的30天死亡率分別為7.11%和7.59%，ACEI治療使30天死亡風險相對降低了7％（95%CI 2%-11%）。
因此，對於沒有嚴重低血壓的患者，應在心梗住院期間開始使用ACEI類藥物。
2.急性冠脈綜合徵高危患者的長期治療
SAVE試驗納入了2,231名LVEF≤40%無心衰或缺血症狀的心梗後（發病3-16天）患者，隨機分配到卡托普利組或安慰劑組。隨訪3.5年，卡托普利使死亡率降低了19%（25％ vs 20％，95％CI 3％-32％）。
TRACE試驗納入了1,749名心梗後3-7天、存在左心室收縮功能障礙（LVEF≤35％）的患者，隨機接受群多普利或安慰劑治療。隨訪24-50個月，群多普利降低了1個月內的死亡率（34.7％ vs 42.3％），總體相對死亡風險為0.78（95％CI 0.67-0.91）。
AIRE研究納入了存在心衰臨床證據的ACS後患者，隨訪15個月，與安慰劑組相比，雷米普利使死亡率相對降低了27%（95%CI 11%-40%）。
對上述3項試驗的薈萃分析顯示，對於急性心梗後3-16天出現左心室功能不全或心衰的患者，使用ACEI可顯著降低患者的死亡率（OR 0.74，95%CI 0.66-0.83）。
VALIANT研究表明，對於心肌梗死後的高危人群，ARB是ACEI的可接受的替代藥物。
EPHESUS研究提示，對於心衰合併急性心肌梗死的患者，若LVEF≤40％，除了ACEI/ARB類藥物之外，還應啟動鹽皮質激素受體拮抗劑（MRA）治療。
在急性冠脈綜合徵合併LVEF降低或心衰方面，尚沒有ARNI的大型試驗公布結果。正在進行的PARADISE-MI試驗比較了ARNI和ACEI的療效，結果預計將在2020年公布。
3.穩定性冠心病
HOPE、EUROPA和PEACE三項大型隨機試驗評估了ACEI在穩定性冠心病中的作用。對三項研究的匯總分析表明，與安慰劑相比，ACEI顯著降低了患者的死亡率，降低了非致死性心肌梗死、卒中和心衰風險。一項納入6項研究的系統評價顯示，ACEI與安慰劑相比降低了死亡風險（RR 0.87，95%CI 0.81-0.94）。PROGRESS研究結果也支持穩定性冠心病患者使用ACEI。總之，研究表明，即使是沒有心衰或收縮期左心室功能障礙，成人穩定性冠狀動脈疾病患者也能夠受益於ACEI治療。有明確禁忌證的患者應避免使用ACEI，例如症狀性低血壓或者血鉀>5.5 mmol/l。
TRANSCEND等研究表明，對於穩定性冠心病患者，ARB是ACEI的可接受的替代藥物，可用於預防心血管事件。
關於腦啡肽酶抑制劑在穩定性冠心病治療中作用的數據很少。PARADIGM-HF試驗的事後分析未能證實，沙庫巴曲/纈沙坦與依那普利相比降低了缺血事件風險。PARADISE-MI等正在進行的試驗將提供更多ARNI用於冠脈疾病的信息。
心力衰竭領域相關進展
1.射血分數降低的心力衰竭
CONSENSUS研究納入了NYHA IV級、存在心臟擴大的心力衰竭患者，結果顯示，與安慰劑相比，依那普利顯著降低了患者的死亡率（p=0.002）。SOLVD-Treatment研究納入了2,569名LVEF≤35％的心衰患者，隨訪41個月發現，與安慰劑相比，依那普利組的死亡風險降低了16％（95％CI 5％-26％）。一項納入32項研究的薈萃分析共涉及7,105名參與者，與安慰劑相比，ACEI可顯著降低死亡和心衰住院風險，OR分別為0.77（95%CI 0.67-0.88）和0.65（95% CI 0.57-0.74）。
現有的數據表明，對於HFrEF患者，ACEI一般應優先於ARB，除非患者對ACEI不能耐受。目前的研究顯示，在最佳劑量的ACEI基礎上加用ARB能否給HFrEF患者帶來額外的獲益尚不明確。
醛固酮受體拮抗劑適用於無嚴重腎臟疾病、血鉀≤5 mmol/l的HFrEF患者。
ARB類藥物纈沙坦與腦啡肽酶抑制劑沙庫巴曲聯用時，HFrEF患者的預後比單用ACEI有所改善。PARADIGM-HF證實了利鈉肽途徑在HFrEF中的重要性，這種聯合成為HFrEF治療的新範式。PIONEER-HF的研究結果支持使用沙庫巴曲/纈沙坦治療急性失代償性心力衰竭。
無論是否植入ICD，是否服用MRA，β受體阻滯劑用藥劑量高低，ARNI的獲益均高於ACEI。對於HFrEF患者，沙庫巴曲/纈沙坦優於ACEI，除了症狀性低血壓患者。
基於有限的證據，如果能夠耐受，建議大多數HFrEF患者長期服用ACEI/ARB、MRA以及ARNI。
2.射血分數保留的心力衰竭
目前缺乏證據證明RAAS抑制是射血分數保留的心力衰竭（HFpEF）的有效策略。CHARM Preserved試驗納入了LVEF>40%、因心血管疾病住院的症狀性心力衰竭患者，結果顯示ARB未能降低心血管死亡或心衰住院治療這一復合終點的發生率。I-PRESERVE研究同樣未得出陽性結果。TOPCAT試驗顯示，螺內酯並沒有降低心血管死亡、心臟驟停或心衰住院治療的主要復合終點的風險。一項Cochrane系統評價納入了12項MRA試驗、8項ACEI試驗和8項ARB試驗。結果表明，MRA降低了心衰住院風險（RR 0.82, 95%CI 0.69-0.98），然而三類藥物均未降低死亡風險。
初步公布的PARAGON-HF試驗數據顯示，在HFpEF患者中，沙庫巴曲/纈沙坦治療與纈沙坦單藥治療在主要終點事件方面幾乎無統計學差異。詳細的研究結果將於2019ESC年會上發布。
正在進行的PARALLAX是一項多中心、隨機、雙盲、平行組、對照研究，旨在評估ARNI類藥物對HFpEF患者NT-proBNP、運動能力、症狀的影響以及藥物的安全性。
目前的證據表明MRA可能對HFpEF患者有價值，但需要進行新的大型試驗。
3.射血分數中間值的心力衰竭
RAAS抑制劑或MRA用於射血分數中間值的心力衰竭（HFmrEF）的數據相對較少。CHARM研究事後分析中，坎地沙坦降低了HFmrEF患者的心血管死亡或心衰住院的主要終點風險（HR 0.76，95%CI 0.61-0.96）。需要更多的研究來確定RAAS抑制劑和MRA在HFmrEF中的作用。
圖2 ACEI/ARB/MRA/ARNI類藥物的研究證據
文獻索引：
[1] Darryl P. Leong, John J.V. McMurray, Philip G. Joseph, Salim Yusuf. From ACE Inhibitors/ARBs to ARNIs in Coronary Artery Disease and Heart Failure (Part 2/5). Journal of the American College of Cardiology. 2019; 74(5).
[2] PARAGON-HF top-line results: sacubitril/valsartan for HFpEF misses primary endpoint. Healio. July 29, 2019.
文章來源: https://twgreatdaily.com/zh/T3_rsGwBvvf6VcSZ8llt.html