北京時間10月7日下午5點30分，2019年諾貝爾生理學或醫學獎公布，哈佛醫學院達納-法伯癌症研究所的威廉·凱林（ William G. Kaelin, Jr.），牛津大學和弗朗西斯·克里克研究所的彼得·拉特克利夫（ Peter J. Ratcliffe） 以及美國約翰霍普金斯大學醫學院的格雷格·塞門扎（Gregg L. Semenza）得獎，以表彰他們的理解細胞感知和適應氧氣變化機制中的貢獻。
在中國，有多名醫學科研工作者與獲獎者有交集，兩位新晉得主月底還將來滬參加世界頂尖科學家論壇。專家告訴記者，正是這三名獲獎者的基礎發現，為貧血、心血管疾病、肺部、黃斑退行性病變及腫瘤等多種疾病開闢了全新的臨床治療途徑。值得一提的是，正是源於三人的重要發現——低氧誘導因子（HIF），全球首個低氧通路新藥已在中國作為1.1類新藥獲批上市。
發現優雅的身體「開關」
眾所周知，包括人類在內，絕大多數的動物離不開氧氣。但我們對氧氣的需求，卻又必須達到一個微妙的平衡。缺乏氧氣，我們會窒息而死；氧氣過多，我們又會中毒。為此，生物演化出了諸多精妙的機制，來控制氧氣的平衡。比如，一旦身體里氧氣含量過低，機體就會促進紅細胞的生成，保持氧氣的濃度在合理的範圍內。
但是，這個精妙的機制到底是怎樣的呢？科學界對氧感應和氧穩態調控的研究始於促紅細胞生成素（EPO）。當氧氣缺乏時，腎臟分泌EPO刺激骨髓生成新的紅細胞。比如當我們在高海拔地區活動時，由於缺氧，人體的新陳代謝發生變化，開始生長出新的血管，製造新的紅細胞。
三名科學家做的正是找出這種身體反應背後的基因表達。通俗地說，他們發現這個反應的「開關」是一種蛋白質，叫做低氧誘導因子（HIF）。就在20世紀90年代，塞門扎教授和拉特克利夫教授開始研究缺氧如何會引起促紅細胞生成素（EPO），結果發現了一個不僅會隨著氧濃度改變而發生相應改變、還可以控制EPO 表達水平的轉錄增強因子，就是HIF。
隨著研究深入，更多謎題待解。其中，有人又在一個意想不到的方向獲得發現。希佩爾-林道綜合徵（VHL綜合徵）的病人由於VHL蛋白的缺失會以多發性腫瘤為特徵，典型的腫瘤由不適當的新血管組成。腫瘤學家凱林就一直試圖弄清楚其中原因。
結果，他發現VHL蛋白可以通過氧依賴的蛋白水解作用負性調控HIF-1……HIF控制著人體和大多數動物細胞對氧氣變化的複雜而又精確的反應，三位科學家就這樣一步步揭示了生命的奧秘。形象地說，他們發現了一個優雅的身體「開關」，打開了包括心血管疾病、腫瘤等眾多疾病在內的治療新大門。
臨床應用的轉化典範誕生在上海
確實，這不止是一個優雅的「開關」，沿著這一來自實驗室的革命性研究發現，已有臨床應用造福人類，並且就發生在我們身邊。
「凱林非常忙，很難約，但去年到訪過中國，專門向我們耐心講解HIF的機制，以及他們的最新研究發現。」瑞金醫院腎臟專家陳楠教授告訴記者，正是沿著三人的基礎研究，由她領銜的全球首個低氧通路新藥——羅沙司他的臨床研究順利進行。
這是基礎研究向臨床應用的轉化研究典範之作。今年7月，上海瑞金醫院腎臟內科陳楠教授為通訊作者，領銜的兩項關於最新的腎性貧血治療藥物——羅沙司他的研究結果同時在《新英格蘭醫學雜誌》上發表。也正是該研究結果，羅沙司他作為國家1.1類新藥目前已通過中國國家藥品監督管理局（NMPA）優先評審批程序，超越美國、日本及歐洲，率先在中國獲批上市，用於透析患者腎性貧血治療，該藥的上市對我國及全球腎性貧血患者治療影響深遠。
「該藥具有全新機制，為腎性貧血治療里程碑式的新型藥物！」陳楠教授在採訪中毫無掩飾對三名諾獎得主的感謝，她表示，沒有他們的基礎性研究發現，也就沒有臨床研究者沿著這條道路發現臨床應用的可能，「這是奠基性的工作，很偉大。」
記者了解到，羅沙司他是全球首個低氧誘導因子脯氨醯羥化酶抑制劑（HIF-PHI）。經確定全國合作單位、討論並制定臨床研究方案、指導各單位進行臨床研究、以及收集數據、數據分析和大量學術分析討論等艱辛過程，由陳楠團隊牽頭，歷經8年，對羅沙司他治療慢性腎臟病（CKD）患者腎性貧血進行了多中心、大規模的全國臨床研究。
打開腫瘤治療全新方向，高原集訓也與之相關！
這個優雅的「開關」的臨床應用價值遠不止這些，這也是其引發科研人員自上世紀90年代至今持續對其投入研究的重要原因。
上海仁濟醫院血液科醫生王婷2012年12月-2014年3月在美國約翰霍普金斯大學塞門扎的實驗室工作，一年多的工作期間，由她作為第一作者、塞門扎作為通訊作者發表了一篇科學論文，正是HIF在乳腺癌領域的機制研究。得知這名美國老師獲得諾獎，王婷直言「實至名歸」。
「低氧誘導因子及相關研究是他畢生研究的焦點，在這個領域還有很多等待探索的領域，他依舊躬耕其中，樂此不疲。」談及這段與諾獎老師共事的經歷，王婷說，最深的印象還是這名老師對科研的熱愛，嚴謹、努力、執著，卻也不埋頭做自己的實驗，在他們的實驗室，經常有其他領域的科學家來「串門」，大家會在一起討論合作的可能。「可能正是這種開放的姿態，促成更多科研火花的出現」。王婷告訴記者。
諾獎揭曉，上海交通大學醫學院基礎醫學院院長程金科教授也格外激動。2007年，他與同事的一篇科研論文豐富了對HIF缺氧調控機制的認識。「他們三人的發現屬於奠基之作，後來很多研究沿著這條道路進行。這項研究屬於細胞基本調控機制，應用卻十分廣泛，涉及腫瘤、心血管疾病等很多威脅人類健康的重大疾病。」程金科以腫瘤為例談到，腫瘤如果處於局部缺氧狀態，就會激活HIF這個「開關」，為自己營造血管，通過血管生長為自己提供養料，這樣腫瘤才能「存活」下去。科研人員就沿著這個思路逆向思維，阻止這個過程，即研發抗血管生成藥物，切斷血管生長，阻斷腫瘤的養料供應，等於「餓死」腫瘤。
「這等於為腫瘤治療打開了全新的思路，以往我們的治療思路是很直接的，直接殺死癌細胞。」程金科告訴記者，由於血管生成與許多實體腫瘤的發生髮展有關，因此臨床實踐中，基於這一原理，研發人員針對HIF-1/VEGF這一靶點開始研發新藥，已有多種用於治療實體腫瘤的VEGF抑制劑在中國上市。
更為神奇的是，缺氧會產生某些疾病，也會引發一些意想不到的事。比如，高原紅細胞增多症就是由於高原缺氧環境刺激體內紅細胞過度增生，導致血液黏稠、血流瘀滯，甚至血栓栓塞，從而對機體各系統和器官功能產生影響，是高原居民或長期移居高原居民中發病率最高、危害最大的慢性高原病。
在發病機制上，這其實是由於機體對缺氧的自我保護反應。人體在缺氧狀態下，HIF-1基因會上調，導致EPO過度分泌，從而引起了紅細胞的過度生成。記者從瑞金醫院血液科獲悉，該科自2017年起在西藏日喀則市人民醫院進行紅細胞單采術治療高原性紅細胞增多症，取得了良好的效果。
而也正是因為這一神奇的生理現象，我們會常常聽到運動員去高原開展訓練。「運動員處於缺氧環境下，將產生更多紅細胞，這將與爆發力的練就相關。這也是高原訓練的一大原因。」程金科告訴記者。
一個神奇而優雅的身體「開關」，對其研究看來還遠沒有結束。
本文轉自「文匯教育」，文中配圖來自諾貝爾獎官網。