肺癌治療的優化之路——EGFR-TKI遇到耐藥，出場順序是否重要？

表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）是EGFR突變陽性NSCLC患者的標準治療。目前，EGFR-TKI藥物也進入了「三代同堂」的時期，多種治療藥物的出現，使臨床醫生在制定治療方案時擁有比以往更多的選擇。

其中，第二代EGFR-TKI阿法替尼是不可逆ErbB家族受體阻斷劑，具有更廣譜的抗腫瘤活性。LUX-lung系列的前瞻性研究結果顯示^1,2,3，對於EGFR常見突變，其一線使用在PFS、OS及長期生存方面具有明顯獲益。2019年ASCO年會上，中國真實世界研究再次證實，阿法替尼治療EGFR突變陽性晚期NSCLC的療效確切，耐受性良好⁴。

EGFR-TKI耐藥難以避免，治療方案應如何優化？

儘管EGFR-TKI在NSCLC治療方面取得了突破性進展，但由於腫瘤的不斷演化，患者難以避免的會出現獲得性耐藥。因此，對腫瘤耐藥的分子機制進行詳細探究，進而找到EGFR-TKI用藥的最佳治療順序，有助於延長患者生存時間⁵。

既往研究顯示^5,6，一代與二代EGFR-TKI的耐藥機制基本一致，最常見的機制為EGFR第20號外顯子內發生T790M突變。2019年ASCO上報道的真實世界研究顯示⁴，阿法替尼治療後T790M突變發生率為65.4%。這部分患者後續可接受奧希替尼的治療。

Kohsaka等發現⁵，如果發生了T790M介導的獲得性耐藥突變，那麼T790M克隆越同質，患者越有可能在接受三代TKI治療以後獲得持久應答。與一代EGFR-TKI治療期間出現的耐藥克隆相比，阿法替尼治療期間出現的耐藥T790M陽性克隆更同質。

圖1 推測NSCLC腫瘤在EGFR-TKI治療期間隨時間推移發生的克隆構成變化

圖2 對厄洛替尼和阿法替尼耐藥的EGFR del19 Ba/F3細胞中的T790M基因劑量

（測序峰高衡量的結果顯示，經阿法替尼處理細胞中T790M等位基因的出現頻率高於厄洛替尼處理的細胞，提示阿法替尼處理後的T790M克隆更為同質。）

研究證實，接受阿法替尼序貫奧希替尼治療患者的緩解率和PFS明顯優於接受一代EGFR-TKI序貫奧希替尼治療的患者。也就是說，一線應用阿法替尼治療後發生T790M耐藥突變，奧希替尼的治療效果也更好^5,7。

圖3 日本真實世界研究：第一代和第二代EGFR-TKI後使用奧希替尼的數據

此外，2019年ASCO還報道了一項回顧性研究⁸，通過62例EGFR突變患者組織活檢樣本檢測奧希替尼耐藥機制。結果顯示，奧希替尼一線治療後的耐藥機制有別於二線治療後的耐藥機制：一線奧希替尼治療耐藥後59%的患者找不到明確的耐藥機制，有明確治療靶點的比例只有7%。而二線奧希替尼治療耐藥後，29%的患者找不到明確的耐藥機制，有明確治療靶點的比例為34%。因此一線奧希替尼治療後續接受靶向治療的機會少。

圖4 奧希替尼一線治療與二線治療後的耐藥機制

EGFR-TKI治療：在探索中不斷前行——從臨床研究到真實世界

臨床研究是評價臨床干預措施的基礎，其結果需要真實世界研究的進一步驗證及補充。LUX-lung7臨床研究顯示⁹，一線使用阿法替尼進展後的患者，後續使用奧希替尼，患者的中位生存可超過4年。此後，一項名為GioTag的全球真實世界研究，旨在評估阿法替尼治療後二線接受奧希替尼治療的效果。結果顯示¹⁰，對於亞裔患者，中位治療時間達46.7個月。

圖5 亞裔人群的中位治療時間長達46.7個月，優於非亞裔

因此，阿法替尼-奧希替尼順序治療是EGFR突變陽性NSCLC患者較為理想的治療選擇。

小結與展望

近年來，越來越多的癌驅動基因被發現，以EGFR-TKI為代表的靶向藥為肺癌治療模式帶來了翻天覆地的變化。但仍有諸多問題值得進一步探討，包括如何優化利用現有藥物，如何調整治療順序以使患者的臨床獲益最大化和延長無化療治療時間等。基於對EGFR突變陽性腫瘤異質性和克隆演化的日益理解，研究者們認為廣譜ErbB家族抑制劑可能是值得優化的一線治療。未來期待在「個體化精準治療理念」的指導下，可以使NSCLC患者得到更大的臨床獲益。

參考文獻：

1. Sequist LV,et al.J Clin Oncol. 2013;31(27):3327-34.

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3. Park K,et al.Lancet Oncol. 2016;17(5):577-89.

4. Li Y,et al.2019 ASCO abrstract e20518.

5. Kohsaka S,et al.Future Oncol. 2019;15(6):637-652.

6. Westover D,et al.Ann Oncol. 2018;29 (suppl_1):i10-i19.

7. Tamiya et al.ESMO 2018.Poster 1459P.

8. Schoenfeld AJ,et al. 2019 ASCO abrstract 9028.

9. Sequist et al. Ann Oncol. 2017;28(suppl 2):ii28.

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