HER2+晚期乳腺癌預後差，生存期短，約占到全部乳腺癌的15%~20%，是一類侵襲性很強的亞型。中國晚期乳腺癌中HER2+患者占20%~30%，與
HER2-患者相比（24.5%）未經HER2治療的HER2+晚期乳腺癌患者的5年生存率僅為13.2%。
目前，HER2+晚期乳腺癌的一線標準治療是曲妥珠單抗+帕妥珠單抗+紫杉烷類，二線標準治療是T-DM1，還沒有公認的三線標準治療。
2019乳腺癌治療進展年度回顧暨北方沙龍冬季論壇於2020年1月3日-4日在北京召開。會議期間，浙江省腫瘤醫院的王曉稼教授總結了HER2+晚期乳腺癌2019年更新的關鍵研究。詳情如下：
01
HER2靶向藥物的發展
02
HER2一線靶向治療關鍵研究
曲妥珠單抗聯合治療
H0648g/M77001兩項研究奠定了曲妥珠單抗治療HER2+晚期乳腺癌的地位。
H0648g是一項III期研究，旨在評估曲妥珠單抗聯合AC/P對比單獨AC/P化療一線治療HER2+晚期乳腺癌的療效，研究共納入469例患者，結果顯示，兩組的中位無進展生存期（PFS）分別為4.6個月和7.4個月（P＜0.001），中位總生存期（OS）分別為20.3個月和25.1個月（P=0.046）。M77001旨在評估曲妥珠單抗聯合多西他賽對比多西他賽一線治療HER2+晚期乳腺癌的療效。研究共納入186例患者，結果顯示，兩組的中位PFS分別為10.6個月和5.7個月，中位OS分別為31.2個月和22.7個月。
HERNATA旨在評估曲妥珠單抗聯合長春瑞濱對比曲妥珠單抗聯合多西他賽一線治療HER2+晚期乳腺癌的療效。結果顯示，兩組的中位PFS分別為15.3個月和12.4個月（P=0.67），中位OS分別為38.8個月和35.7個月（P=0.98）。
雙靶向治療——帕妥珠單抗+曲妥珠單抗
帕妥珠單抗和曲妥珠單抗的作用機制不同，二者分別結合於結構域II和結構域IV，分別抑制配體依賴的二聚化和非配體依賴的胞內信號轉導。二者的作用機制互補，全面阻斷HER2信號通路，二是ADCC效應疊加，實現更強抑制。
2019年更新的關鍵研究
CLEOPATRA是一項III期研究，旨在評估曲妥珠單抗+化療±帕妥珠單抗一線治療HER2+晚期乳腺癌的療效和安全性。研究共納入808例患者，2019年ASCO大會上，CLEOPATRA研究更新了8年隨訪結果，結果顯示，曲妥珠單抗+帕妥珠單抗+化療的OS達到前所未有的57.1個月，對照組為40.8個月，兩組的8年OS率分別為37%和23%。未來，可能有1/3的患者或實現十年長期生存。
PUFFIN研究是一項在中國15個中心開展的III期研究，橋接了CLEOPATRA研究，評估帕妥珠單抗+曲妥珠單抗+多西他賽一線治療HER2+晚期乳腺癌的療效和安全性。2019年ASCO大會上的結果顯示，帕妥珠單抗組和對照組的中位PFS分別為14.5個月和12.4個月(HR=0.69)，聯合治療使疾病進展或死亡風險降低了31%，客觀緩解率（ORR）分別為79%和69.1%。PUFFIN研究顯示中國人群的療效和安全性與全球人群一致。基於以上兩個研究，2019年12月，NMPA批准了帕妥珠單抗+曲妥珠單抗+多西他賽用於初治HER2+晚期或轉移性乳腺癌的一線治療。
03
HER2二線靶向治療關鍵研究
GBG26是一項III期研究，旨在評估曲妥珠單抗聯合卡培他濱對比卡培他濱用於含曲妥珠單抗一線治療進展的HER2+晚期乳腺癌的療效。研究共納入156例患者，結果顯示，聯合組顯著延長了PFS，兩組的中位PFS分別為8.16個月和5.64個月（P＜0.05），中位OS分別為24.48個月和20.39個月（HR=0.76，P=0.237）。
PHEREXA旨在評估曲妥珠單抗+帕妥珠單抗±卡培他濱用於含曲妥珠單抗一線治療進展的HER2+晚期乳腺癌的療效。研究共納入452例患者，結果顯示，兩組的PFS無差異，但三藥聯合組的中位OS延長了8個月（28.1個月 vs 36.1個月）。
T-DM1開啟二線治療新時代
EMILIA是一項III期研究，評估了拉帕替尼+卡培他濱對比T-DM1用於經治HER2+晚期乳腺癌的療效和安全性，2017年發表在 Lancet Oncology雜誌上的結果顯示，與拉帕替尼+卡培他濱（n=496）相比，T-DM1（n=495）可顯著改善患者OS，兩治療組的中位OS分別為29.9個月和25.9個月，雖然對照組有27%的患者交叉至T-DM1組，仍有明顯的OS獲益。研究支持T-DM1可作為HER2+晚期乳腺癌的二線標準治療。
2019年更新的關鍵研究
KAMILLA研究1隊列探索了T-DM1在HER2+晚期乳腺癌患者的安全性。研究共納入了40個國家278個中心的2003例患者，結果顯示，治療組的中位PFS為6.9個月，與一線、三線和四線及以上治療相比，T-DM1二線使用的PFS和OS最佳。隊列2研究計劃招募亞洲地區的2003例患者。
KATE2研究旨在評估T-DM1+阿替利珠單抗對比T-DM1+安慰劑用於既往接受曲妥珠單抗+紫杉醇類治療進展後的HER2+局部晚期或轉移性乳腺癌的療效。既往結果顯示，ITT人群中兩組的中位PFS分別為8.2個月和6.8個月，PD-L1陽性人群的中位PFS分別為8.6個月和4.1個月。2019年ESMO大會上第二次OS分析顯示，PD-L1陽性亞組中，兩治療組的1年OS率分別為94.3%和87.9%，聯合組的OS率更優。
EGFR100151旨在卡培他濱±拉帕替尼用於既往接受治療後進展的HER2+局部晚期或轉移性乳腺癌的療效。結果顯示，兩組的中位TTP分別為31.3個周和18.6個周（HR=0.50，P＜0.001）。兩組的中位OS分別為75周和64.7周（HR=0.87，P=0.206）。
國產吡咯替尼療效優
PHENIX是一項II期研究，旨在評估吡咯替尼+卡培他濱對比拉帕替尼+卡培他濱資料既往接受或未接受過曲妥珠單抗的HER2陽性晚期乳腺癌的療效。研究結果於2019年發表於JCO雜誌，結果顯示，兩組的中位PFS分別為18.1個月和7.0個月（HR=0.36，P＜0.001），吡咯替尼對比拉帕替尼顯著提高了PFS，降低疾病進展/死亡風險達64%。
IIIA期PHENIX研究於2019年ASCO大會上公布結果，研究共納入279例患者，結果顯示，獨立評審委員會評估的中位PFS分別為11.1個月和4.1個月（HR=0.18，P＜0.001）。此外，2019年吡咯替尼成功納入醫保目錄，極大提高了可及性及依從性。
04
HER2二線及以上靶向治療：2019年更新的關鍵研究
DESTINY-Breast01是一項開放標籤、單組、多中心的II期臨床研究，旨在評估trastuzumab deruxtecan（DS-8201）在經T-DM1治療後經病理學確認的HER2+轉移性乳腺癌成人患者中的療效和安全性。2019年SABCS大會上首次公布數據，研究結果同步發表《NEJM》雜誌。結果顯示，在184例接受推薦劑量（5.4mg/kg）的患者中，獨立評審委員會評估的ORR為60.9%，疾病控制率為97.3%，臨床獲益率為76.1%。亞組分析顯示了一致的緩解情況，曾接受帕妥珠單抗患者、HR+患者、HR-患者、接受T-DM1治療後先接受的trastuzumab deruxtecan的ORR分別為64%、58%、66%和64%。Trastuzumab deruxtecan在經治HER2陽性轉移性乳腺癌患者中顯示了持久的抗腫瘤活性。除了噁心和骨髓抑制外，在亞組患者中觀察到間質性肺疾病，需要注意肺部症狀並仔細監測。
SOPHIA是一項頭對頭、隨機、開放標籤的Ⅲ期臨床研究，旨在評估margetuximab聯合化療對比曲妥珠單抗聯合化療用於既往經過抗HER2治療的HER2陽性轉移性乳腺癌患者的療效和安全性。2019年SABCS大會上公布了SOPHIA研究的第二次中期總體生存分析的結果。在ITT人群中，與對照組相比，margetuximab+化療PFS延長（中位PFS 5.8 vs 4.9個月，HR=0.76，P = 0.033）。研究者評估的中位PFS兩組分別為5.7個月和4.4個月（HR=0.71，P=0.0006），疾病進展或死亡風險降低29%。
NALA是一項國際化，隨機，開放標籤III期研究，該研究評估了來那替尼+卡培他濱對比拉帕替尼+卡培他濱用於之前接受2種或以上HER2治療的IV期HER2 +轉移性乳腺癌的療效。研究納入621例患者，結果顯示， 與對照組相比，來那替尼+卡培他濱使患者的疾病進展或死亡的風險降低了24％（HR = 0.76; 95％CI 0.63~0.93;P= 0.006），OS也有獲益趨勢。
HER2CLIMB研究旨在評估tucatinib+曲妥珠單抗+卡培他濱用於經曲妥珠單抗、帕妥珠單抗、T-DM1治療後HER2陽性轉移性乳腺癌患者的療效和安全性。2019年SABCS大會上公布相關數據並同步發表《NEJM》雜誌，結果顯示，1年時，聯合組和安慰劑組的預計PFS率分別為33.1%和12.3%，兩組的中位PFS分別為7.8個月和5.6個月，疾病進展或死亡風險降低了46%（HR=0.54，P＜0.001）。在腦轉移亞組患者中，聯合組和安慰劑組的預計1年PFS率分別為24.9%和0，中位PFS分別為7.6個月和5.4個月，疾病進展風險降低了52%（HR=0.48，P＜0.001）。
文章來源: https://twgreatdaily.com/zh/0j2doG8BbDmBVZuPds-S.html