自從免疫治療藥物問世以來，各種臨床研究不斷取得突破。第一個以中國人群為主體的PD-1抑制劑Ⅲ期臨床研究——CheckMate 078研究，在今年CSCO年會上發布了2年的總生存（OS）數據，再次驗證免疫治療在中國人群中的獲益，證實免疫治療給中國NSCLC患者帶來長期生存獲益。
CheckMate 078研究2年數據證實中國NSCLC患者的免疫治療長期生存獲益
01
CheckMate 078研究：獨特設計和超前認知，開啟中國免疫治療時代
在2018年CSCO上，CheckMate 078研究結果首次亮相。作為第一個在中國啟動的PD-1抑制劑的臨床研究，在其設計上有著很多亮點和超前認知：
入組條件排除了EGFR、ALK陽性的患者，證實納武利尤單抗對EGFR及ALK陰性患者均有獲益；
前瞻性地將不同PD-L1的表達作為分層因素，明確納武利尤單抗對PD-L1陰性的患者也有獲益，證實納武利尤單抗治療晚期NSCLC無需檢測PD-L1表達；
增加了治療失敗時間（TTF）作為研究終點之一。很多患者在進展後，如果評估患者仍有臨床獲益（未出現症狀惡化且體力狀態較好）則允許其繼續用藥直至確認腫瘤進展為止，這段時間稱為TTF（治療失敗時間），證實持續納武利尤單抗治療直至無臨床獲益對患者獲益最大，因此不應該出現腫瘤進展就停止納武利尤單抗治療，增加TTF補充了PFS評價腫瘤免疫治療短期療效的一些不足。
出色的設計奠定了CheckMate 078研究取得成功的基礎，其結果首次證實了PD-1抑制劑在中國經治晚期NSCLC人群中的有效性和安全性均優於標準化療，具有劃時代的意義。基於此，國家藥品監督管理局（NMPA）在2018年6月批准納武利尤單抗二線治療經治晚期NSCLC，成為我國首款免疫治療藥物，中國正式進入免疫治療時代。
02
CheckMate 078研究2年隨訪數據，驗證東西方人群長期生存獲益無差異，中國患者獲更長生存預期
在今年的CSCO大會上，納武利尤單抗公布了CheckMate 078研究的2年隨訪數據，這是目前國內腫瘤免疫治療隨訪時間最長的數據，結果顯示：
納武利尤單抗給患者帶來的長期總生存（OS）獲益明顯優於多西他賽，兩組患者2年OS率分別為28%和18%（圖1），既約1/3化療失敗的患者獲得2年以上的長期生存。並且無論是否存在PD-L1表達都可以從納武利尤單抗治療中獲益。納武利尤單抗給患者帶來的長期無進展生存（PFS）獲益也明顯優於多西他賽，兩組患者2年PFS率分別為11%及2%（圖2）。
圖1 納武利尤單抗與多西他賽的2年OS數據
圖2 納武利尤單抗與多西他賽的2年PFS數據
在緩解情況方面，納武利尤單抗也明顯優於多西他賽，兩組的客觀緩解率（ORR）分別為18%和4%。納武利尤單抗組的中位持續應答時間（DOR）為 19.4個月，而多西他賽組僅為6.2個月。對納武利尤單抗存在客觀應答的患者中有39%在2年時仍持續應答，而多西他賽組為0%（圖3），提示納武利尤單抗治療一旦起效即可長期保持療效。
圖3 納武利尤單抗與多西他賽的ORR、DOR數據
相比多西他賽，納武利尤單抗組的任何級別以及3-4級治療相關不良事件（TRAE，12% vs 47%）發生率均較低，大多數選擇性的TRAE發生於治療開始的6個月內，且在此2年長期隨訪中，沒有新的治療相關死亡病例報告。
在本次公布的兩年隨訪數據中，同時比較了CheckMate 078研究與其 「全球版本」：CheckMate 017/057研究的2年數據一致性，結果顯示，亞洲研究與西方研究長期隨訪結果一致，東西方人群無差異（圖4-5），而且CheckMate 078研究中鱗癌患者的數據還要優於全球研究（中位OS：CheckMate 078研究為12.3個月，全球研究為9.2個月），中國的鱗癌患者可能會更多的從納武利尤單抗治療中獲益。在前不久2019 WCLC大會上，CheckMate 017/057研究公布了5年數據，結果顯示接受納武利尤單抗治療的患者5年OS率是多西他賽組的5倍（13.4% vs 2.6%），而且納武利尤單抗治療響應的患者有32％在隨訪5年時依舊對納武利尤單抗治療存在應答，患者生存時間和生活質量能同時得到提高。鑒於CheckMate 078研究與全球研究的一致性，目前已可以預見未來中國晚期NSCLC患者的5年長期生存獲益同樣顯著。
圖4 CheckMate 078研究與CheckMate 017/057研究OS數據的一致性
圖5 CheckMate 078研究與CheckMate 017/057研究PFS數據的一致性
CheckMate 017/057研究和CheckMate 078研究分別作為首個全球/中國晚期NSCLC人群中，隨訪時間最長的大樣本Ⅲ期臨床研究，持續證實免疫治療長期生存優勢，為腫瘤免疫治療蓋上更強實力勳章，增強患者信心。
而且，納武利尤單抗真實世界應用情況也驗證了這些結果，納武利尤單抗的臨床真實世界數據與臨床研究數據相似，安全性數據也一致。而且真實世界數據顯示沒有納入臨床研究的一些患者類型，如腦轉移患者、肝炎患者以及接受肝移植的患者都在使用納武利尤單抗中顯示了與臨床研究中同樣的生存獲益與安全性。
納武利尤單抗在NSCLC的全線布局
CheckMate 017/057 研究和CheckMate 078研究已經奠定了納武利尤單抗在全球/中國晚期NSCLC二線標準治療的地位。在晚期NSCLC一線治療中，CheckMate 227 Part 1a研究首次證實納武利尤單抗+低劑量Ipilimumab的雙免疫聯合治療與含鉑化療相比能顯著延長患者總生存（OS），為EGFR及ALK陰性患者提供一個去 「去化療」的一線治療方案。在即將於西班牙舉行的2019 ESMO大會上，CheckMate 227研究的第一部分的完整數據將於當地時間9月28日公布。在NSCLC新輔助治療方面，已有研究證實使用納武利尤單抗術前新輔助方案治療NSCLC毒性可控，對手術時間、手術範圍及難度等影響小，最新發布的NADIM研究顯示83%的接受手術切除的患者達到了MPR（主要病理學緩解）。
納武利尤單抗在NSCLC多線的研究均取得了有意義的結果，納武利尤單抗在NSCLC的布局正在從二線治療前移至一線、新輔助治療，從單藥治療轉向聯合治療。BMS在NSCLC全線治療中已處於突破與領導地位。。
在當前精準治療的浪潮下，免疫治療也將越來越個體化，納武利尤單抗聯合Ipilimumab在PD-L1選擇人群中的結果可能會進一步將免疫治療獲益人群明朗化，臨床醫生或患者可根據生物標誌物情況更加個體化地選擇治療方案，雙免疫聯合治療有望在將來成為晚期NSCLC的一線治療選擇。
參考文獻：
1. Wang J,Lu S,Zhou CC,et al. 2-Year Follow-Up From CheckMate 078: Nivolumab Versus Docetaxel in a Predominantly Chinese Patient Population With Previously Treated Advanced Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC).2019 CSCO.Abstract Number: 5225
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