奧希替尼治療19外顯子缺失和L858R突變NSCLC，哪種突變療效更佳？| 藥物新發現

基於AURA研究和FLUARA研究，奧希替尼先後獲批用於經EGFR TKI治療進展後EGFR T790M突變陽性患者的二線治療以及EGFR敏感突變患者的一線治療。自此，奧希替尼不僅可作為一線EGFR TKI耐藥後T790M突變患者的治療選擇，也成為敏感EGFR突變晚期NSCLC患者的一線治療選擇。

近期，《Lung cancer》雜誌發表了一項單臂、前瞻性研究，探索了奧希替尼用於EGFR TKI耐藥後不論T790M突變患者的療效。同時，研究還探索了奧希替尼用於兩種敏感EGFR突變（19外顯子缺失、21外顯子L858R突變）患者的療效。

研究方法

TREM研究旨在評估奧希替尼用於標準EGFR TKI治療後不論T790M突變狀態患者的療效和安全性。研究假設T790M突變無法檢測患者也能從中獲益。這是一項研究者發起的、多中心、單臂II期研究，在北歐五個國家開展。至少一次EGFR-TKI治療進展的患者納入研究，入組患者被分配接受每日80mg奧希替尼治療，直到產生放射學進展或死亡。無論是否存在T790M突變患者均納入研究。主要終點為客觀緩解率(ORR)。

研究結果

2015年7月至2017年11月期間，共納入199例患者，中位年齡為66歲，女性占70%，從不吸煙者占52%，15%患者ECOG評分為2，腦轉移患者占24%。所有患者在治療前均檢測了EGFR突變狀態，172例患者EGFR突變狀態可評估，其中，T790M突變陽性和陰性患者分別為60%和26%。基線時最常見的敏感突變為19外顯子缺失（53%）和21外顯子L858R突變（26%），與T790M陰性組相比，T790M陽性組中L858R突變的發生率更低，分別為23%和44%（P=0.006），基線時，T790M陰性和陽性組其他患者特徵均衡可比。

緩解率

截止至2019年1月7日，中位隨訪27個月時，中位治療持續時間為11.8個月，191例患者可評估，總緩解率為48%（表1）。T790M陽性和陰性組的客觀緩解率分別為60%和28%（P＜0.001），19外顯子缺失和L858R突變患者的ORR有明顯差異，分別為61%和32%（P=0.001）（圖1A）。T790M陽性和陰性組中，19外顯子缺失和L858R突變患者的ORR分別為70% vs 44%（P=0.017），33% vs 15%（P=0.162）（圖1B）。T790M陽性組中，有腦轉移和無腦轉移患者的ORR分別為66%和58%（P=0.471），T790M陰性組中，有腦轉移和無腦轉移患者的ORR分別為33%和26%（P=0.718）。

總體疾病控制率為83%，T790M陽性和陰性患者的疾病控制率分別為91%和64%（P＜0.001）（表1）。

表1 緩解率

圖1 （A）兩種敏感EGFR突變的緩解率；（B）有無腦轉移患者的緩解率

Logistic回歸分析包括性別、吸煙史、年齡、ECOG狀態、腦轉移等分層因素，僅T790M陽性（OR 4.0 P=0.001）和外顯子19（OR 3.2 P=0.002）是與ORR明顯相關。

中位緩解持續時間（DOR）為10.7個月，T790M陽性和陰性組的中位DOR分別為11.8個月和10.7個月（P=0.229）（圖2），而19外顯子缺失和L858R突變患者的DOR有明顯差異。分別為12.0個月和8.9個月（P=0.042）。

圖2 T790M陽性和陰性組的緩解持續時間

PFS分析

總人群的中位PFS為8.9個月（圖3A），T790M陽性和陰性患者的中位PFS分別為10.8個月和5.1個月（HR=0.62,P=0.007）（圖3B）。19外顯子缺失和L858R突變患者的中位PFS分別為11.3個月和7.3個月（HR=0.55，P=0.001）。在T790M陽性和陰性組中，19外顯子缺失和L858R突變患者的中位PFS分別為12.6個月 vs 10.6個月（HR=0.61,P=0.044），5.7個月 vs 1.7個月（HR=0.61,P=0.112）（圖3C-D）。基線時有腦轉移和無腦轉移患者的中位PFS分別為7.3個月和9.1個月（HR=1.28,P=0.165）。T790M陽性組中有和無腦轉移患者的中位PFS無差異，但陰性組中，與無腦轉移患者相比，有腦轉移患者的中位PFS更短，分別為1.6個月和5.6個月（HR=2.46，P=0.009）（圖3E-F）。

多變量分析發現，與PFS顯著相關的因素為T790M陽性（P＜0.001）、19外顯子缺失（P=0.002）、既往治療較長持續時間（P=0.003）。T790M陰性組中，唯一與PFS顯著相關因素為CNS轉移（HR= 0.51，P= 0.011），T790M陽性組中，與PFS顯著相關因素為既往治療較長持續時間（P=0.011）、曾接受過一線以上治療（P=0.011）、19外顯子缺失（P=0.008）。

圖3 PFS分析

OS分析

總人群的中位OS為17.9個月（圖4A），1年和2年OS率分別為67%和39%，T790M陽性和陰性組的中位OS分別為22.5個月和13.4個月（HR=0.55，P=0.002）。19外顯子缺失和L858R突變患者的中位OS分別為21.8個月和15.2個月（P=0.046）。但T790M陽性和陰性組的敏感突變患者的中位OS的無差異（圖4C-D）。

總人群中，有或無腦轉移患者的中位OS分別為15.2個月和20.2個月，無統計學差異，但T790M陰性組中，與無腦轉移患者相比，腦轉移患者的中位OS更差，分別為7.5個月和17個月（HR=3.08，P=0.002）（圖4F）。

圖4 OS分析

結論

研究進一步證實了奧希替尼用於晚期EGFR突變二線及以上治療的療效和安全性。在T790M陽性患者中，結果與現有證據（前瞻性研究和真實世界研究）一致，並且在基線有和無腦轉移患者中顯示了類似的療效。此外，奧希替尼在T790M陰性隊列中也表現出活性，奧希替尼有可能是EGFR-TKI耐藥而非T790M突變患者的新治療選擇。目前，進一步研究正在進行。

參考文獻：

Eide IJZ, Helland Å, Ekman S, et al. Osimertinib in T790M-positive and -negative patients with EGFR-mutated advanced non-small cell lung cancer (the TREM-study) [published online ahead of print, 2020 Mar 12]. Lung Cancer. 2020;143:27–35. doi:10.1016/j.lungcan.2020.03.009