「HER視界」| 三陰性乳腺癌免疫治療演變

新冠肺炎戰役國內形勢已日趨明朗，全球防疫情況依然嚴峻。隔離病毒不隔離學術交流，針對乳腺癌免疫治療的策略和未來發展，中美專家遠程連線，就熱點話題以及經典病例展開討論，聚焦乳腺癌免疫治療新視界。今日奉上專題演講，以饗讀者；明日回顧經典病例，不見不散。

「HER視界」乳腺癌國際遠程交流第二期於4月1日成功舉行。會議邀請山東省腫瘤醫院王永勝教授擔任大會主席，特邀美國休斯頓衛理會癌症中心副主任Charles E. Geyer教授帶來「三陰性乳腺癌免疫治療演變」的精彩報告。中山大學附屬第一醫院林穎教授、遼寧省腫瘤醫院孫濤教授攜團隊參加MDT討論，共同深入交流探討三陰性乳腺癌（TNBC）免疫治療相關話題。

三陰性乳腺癌與免疫治療

TNBC是一類具有特殊生物學及臨床病理學特徵的乳腺癌亞型，以ER、PR和HER-2均陰性為主要特徵，約占所有乳腺癌的15-20%， 其特點是侵襲性強，早期復發率高，預後較差。

Charles E. Geyer教授在報告中提到，與其他乳腺癌亞型相比，TNBC遺傳不穩定性高，拷貝數改變和結構重排的模式更複雜。並且TNBC比其他乳腺癌亞型具有更高的免疫原性，如腫瘤突變負荷大、腫瘤浸潤性淋巴細胞比例高和PD-L1陽性比例高，提示TNBC更有可能從免疫檢查點抑制劑的治療中獲益。

PD-1主要表達在活化的T細胞膜表面，其配體PD-L1主要表達在腫瘤細胞和免疫細胞中，PD-1與PD-L1相結合後，可以抑制T細胞功能甚至引發T細胞凋亡。正常情況下PD-1/PD-L1分子主要是為了避免人體對自己的組織器官產生免疫反應，避免自身免疫性疾病。而腫瘤細胞也可以狡猾地表達PD-L1分子，從而逃避機體免疫細胞的清除。

三陰性乳腺癌免疫治療演變

近幾年免疫治療是TNBC的研究熱點，其中PD-1/PD-L1抗體藥物已開展了很多相關研究。

1. 晚期TNBC單藥治療

Charles E. Geyer教授首先回顧了帕博利珠單抗單藥治療晚期TNBC的I期、II期和III期研究，數據顯示，帕博利珠單抗雖有一定療效但不是很樂觀。

KEYNOTE-012研究是一項多中心、非隨機Ib期研究，評估帕博利珠單抗單藥治療晚期PD-L1陽性TNBC、晚期胃癌、晚期膀胱上皮癌、晚期頭頸部腫瘤的療效和安全性。在TNBC隊列中58%患者PD-L1陽性，有效率為18.5%，中位緩解持續時間（DOR）為21.1個月，中位無進展生存期（PFS）為1.4個月，中位總生存期（OS）為9.3個月，1年OS率為41%，2年和3年OS率均為22%。

在II期KEYNOTE-086研究中，採用帕博利珠單抗治療PD-L1陽性的晚期TNBC，一線治療有效率為23%，二線及以後的有效率僅為4.7%。

KEYNOTE-119是一項隨機對照III期研究，旨在評估帕博利珠單抗對比化療在轉移性TNBC患者二線或三線治療中的療效和安全性。然而，這項研究未達到主要研究終點，與化療相比，帕博利珠單抗並未顯著改善患者的OS。

從療效來看，晚期TNBC患者從帕博利珠單抗單藥治療中獲益不多，TNBC的免疫之路尚需新選擇。相比而言，另一項PD-L1抗體阿替利珠單抗單藥治療TNBC患者的研究看到了更好的結果，阿替利珠單抗單藥一線治療客觀緩解率（ORR）達到26%，在二線及以後的患者中，ORR也達到了6.5%。

2. 晚期TNBC聯合治療

研究顯示，化療與PD-L1抗體在體內具有協同作用，包括降低調節性T細胞活性，增強腫瘤抗原的交叉呈遞能力，並且化療可增加腫瘤PD-L1表達及CD8+T細胞浸潤。因此，免疫治療聯合化療在晚期TNBC治療中具有一定的前景。Charles E. Geyer教授報告了PD-1/PD-L1抗體聯合化療治療TNBC患者的研究新進展。

IMpassion130研究是一項大樣本、多中心、隨機、雙盲臨床研究，旨在評估阿替利珠單抗聯合白蛋白紫杉醇vs白蛋白紫杉醇一線治療轉移性或不可手術的局部晚期TNBC的療效和安全性。研究共入組902例患者，按1:1隨機接受阿替利珠單抗+白蛋白紫杉醇或安慰劑+白蛋白紫杉醇。分層因素為是否接受過紫杉烷治療、是否合併肝轉移、免疫細胞PD-L1狀態（<1% vs ≥1%）。主要終點為研究者評估的PFS和OS，包括意向性治療（ITT）人群和PD-L1≥1%的患者亞組。次要終點包括ORR、DOR和安全性。

結果顯示，在ITT人群中，阿替利珠單抗聯合白蛋白紫杉醇治療可顯著改善患者的PFS，中位PFS分別為7.2個月和5.5個月，HR=0.80，95%CI 0.69-0.92，P=0.0025），1年PFS率分別為24%和18%。

尤其在PD-L1陽性的患者中，白蛋白紫杉醇聯合阿替利珠單抗的治療效果更加突出，中位PFS分別為7.5個月vs 5.0個月，HR=0.62，95%CI 0.49-0.78，P<0.0001），阿替利珠單抗組的1年PFS率也明顯高於安慰劑組，分別為29%和16%。

從PFS亞組分析來看，各亞組與ITT人群基本一致，都獲得了比較好的結果。PD-L1陽性的人群更優，提示PD-L1陽性的患者可能是更合適此方案治療的人群。綜合來說，對於TNBC患者，尤其是PD-L1陽性的患者，PD-L1治療可以獲益。IMpassion130試驗令晚期TNBC患者看到了新的曙光。

此外，另一項阿替利珠單抗聯合紫杉醇一線治療晚期TNBC的國際多中心III期臨床試驗IMpassion131正在開展，這是一項與單藥紫杉醇進行頭對頭比較的研究，將在IMpassion130基礎上進一步完善試驗數據，為阿替利珠單抗的應用提供更加充分的證據基礎。同時，在TNBC中比較含鉑GP方案（吉西他濱+卡鉑）聯合免疫治療的療效和安全性也將分別在IMpassion132研究和KEYNOTE-355研究中進行探索。

3. 早期TNBC新輔助治療

PD-1/PD-L1抗體在晚期TNBC患者中顯示出良好的抗腫瘤活性和可控的安全性，那麼在早期TNBC患者中的療效如何呢？Charles E. Geyer教授最後介紹了一項帕博利珠單抗聯合化療用於早期TNBC新輔助治療研究KEYNOTE-522。該研究入組新診斷的T1c N1-2或T2-4 N0-2期，能夠提供腫瘤組織進行PD-L1檢測的TNBC患者。患者按2:1隨機分配至治療組和對照組，治療組患者接受卡鉑+紫杉醇序貫多柔比星/表柔比星+環磷醯胺，同時全程聯合帕博利珠單抗新輔助治療，術後予以帕博利珠單抗輔助治療；而對照組接受卡鉑+紫杉醇序貫多柔比星/表柔比星+環磷醯胺，術後也僅接受安慰劑輔助治療。主要研究終點是病理完全緩解（pCR）和無事件生存率（EFS）。

• 研究結果分為IA1和IA2兩個階段。

• IA1分析顯示，帕博利珠單抗聯合化療組的pCR率達到64.8%，而對照組為51.2%，絕對差異13.6%，P=0.00055。而不同PD-L1表達狀態的亞組均能夠提高pCR率，其中PD-L1陽性組pCR率提高14.2%（68.9% vs 54.9%），PD-L1陰性組pCR率提高18.3%（45.3% vs 30.3%）。

• IA2時EFS分析（中位隨訪時間僅有15.5個月，數據尚未成熟），結果顯示帕博利珠單抗與安慰劑組18個月的EFS率分別為91.3%和85.3%。

• 該研究表明，在早期TNBC患者新輔助治療中，帕博利珠單抗聯合化療組的pCR率明顯高於安慰劑聯合化療。目前FDA還沒有批准該方案用於新輔助治療，仍需等待EFS隨訪結果。

最後，Charles E. Geyer教授總結道，TNBC是臨床尤其需要進行研究與探索的方向之一，目前PD-1/PD-L1在TNBC免疫治療的探索已初露曙光，逐漸成為轉移性TNBC一線治療和早期TNBC新輔助/輔助治療的重要方案。IMpassion 130研究結果證實免疫治療TNBC療效確切，新診斷的轉移性TNBC患者應使用SP142檢測腫瘤中PD-L1的表達，如果為陽性，應接受阿替利珠單抗聯合白蛋白紫杉醇治療。帕博利珠單抗用於早期TNBC新輔助/輔助治療的KEYNOTE-522研究初步結果也令人鼓舞，但在早期乳腺癌的應用還需要等待進一步的EFS結果。同時，我們也非常期待其它PD-1/PD-L1單抗的研究結果，為TNBC免疫治療提供更多新思路。

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