你知道嗎？20 世紀 80 年代中國女性平均生育年齡為 24 歲，2000 年提高至 28 歲，2021 年這一數字已經高達 30.5 歲，在部分一線城市甚至更高。
為何隨著科學技術的不斷進步和醫療條件的日益改善，人類的壽命也獲得大幅增長，女性的生育期卻沒有相應地延長？
這是因為來自工作、生活、家庭等各方面的壓力，促使不少女性通過晚婚或延遲生育來緩解現狀，以至於很多人錯過了 30 歲之前的最佳生育年齡，因此高齡便成為現代女性不孕不育的主要誘因之一。
高齡所引發的機體代謝紊亂，不僅容易導致肥胖、糖尿病、多囊卵巢綜合症等生理疾病，而且會影響女性卵母細胞的數量與質量，進而產生低質量的卵子，它們要麼存在成熟障礙、要麼存在染色體缺陷，最終會導致女性生育力的降低。
多年來，南京農業大學教授熊波實驗室一直關注母體高齡如何影響卵母細胞質量這一問題，探索研究女性生殖衰老的觸發機制以及開發相應的改善方法。
圖 | 熊波（來源：熊波）
在近期一項研究中，他和團隊利用生殖衰老的小鼠模型，結合代謝組測序技術，發現亞精胺這一代謝物在老齡小鼠卵巢中的含量，出現了大幅下降，這可能與老齡小鼠的生殖缺陷有關。
（來源：Nature Aging）
亞精胺，是多胺代謝過程中的一個中間分子，最早發現於精液之中。它幾乎存在於所有細胞中，具有抗氧化性、抗炎性、強化線粒體功能和增強蛋白穩態等功能，可以延長多種模式生物的壽命。
研究中，課題組通過不同的亞精胺補充方式，開展了體內外實驗，藉此觀察到亞精胺對於卵母細胞質量、早期胚胎髮育和生殖力，都能產生促進作用。
這證明亞精胺是維持雌性動物生殖壽命的關鍵代謝物，同時也為將亞精胺用於改善高齡女性的生殖結局、以及提升輔助生殖技術（即試管嬰兒技術）的成功率提供了理論依據。
該成果如果能進一步拓展用於人類之中，以及開展更加系統化的臨床研究，那麼在改善高齡女性的妊娠結局、以及提升輔助生殖技術的成功率等方面，預計都將產生非常樂觀的應用前景。
比如，高齡女性通過口服或注射等方式來補充亞精胺，就可以提高卵子質量，增加自然妊娠的幾率。
在輔助生殖的過程中，將亞精胺添加到卵母細胞的體外培養液，就能獲得更多高質量的成熟卵子，以用於後續的體外受精或胞漿單精注射等操作，進而得到更多可被用於移植的優質胚胎。
此外，在畜牧業中通過開發含有亞精胺的飼料配方，可用於改善母畜的繁殖性能，提升畜牧生產效率和經濟效益。
日前，相關論文以《多胺代謝物亞精胺通過增強雌性生殖衰老過程中的線粒體自噬來恢復卵母細胞質量》（Polyamine metabolite spermidine rejuvenates oocyte quality by enhancing mitophagy during female reproductive aging）為題發在 Nature Aging（IF 16.6）。張玉是第一作者，熊波擔任通訊作者[1]。
圖 | 相關論文（來源：Nature Aging）
繪製年輕小鼠和老齡小鼠卵巢的代謝組圖譜
那麼，熊波和團隊具體是怎樣完成這項研究的？研究中，考慮到目前人們對於生殖衰老過程中代謝的調控作用仍知之甚少。
為此，課題組利用非靶代謝組技術繪製了年輕小鼠和老齡小鼠卵巢的代謝組圖譜，比較分析了兩者的差異代謝物，結果發現亞精胺水平在老齡小鼠的卵巢中顯著下降。
通過查閱文獻他們注意到亞精胺具有抗衰老的功能，並能參與多種生物學事件。
因此，他們提出這樣一個問題：亞精胺水平下降是否是導致老齡化卵母細胞質量低下的主要原因之一？補充亞精胺能否改善老齡化卵母細胞質量？
為了回答以上問題，他們通過腹腔注射的方式對老齡小鼠進行亞精胺補充，並對卵母細胞質量、早期胚胎髮育潛能和雌性生育力等關鍵生殖指標進行評估，藉此證實補充亞精胺確實可以有效恢復老齡小鼠卵母細胞的質量和生育力。
另外，考慮到在人類輔助生殖技術中，卵母細胞必須經過一個體外成熟的過程，為此他們也在體外成熟培養液中添加亞精胺，證明它的確可以促進老齡化卵母細胞的體外成熟。
在實際應用中，直接注射亞精胺並不是一種十分便利的補充方式。為了拓展本次成果的可應用性，他們設計了在飲用水中添加亞精胺的補充方式，結果發現這種方式和腹腔注射一樣，都能對老齡小鼠卵母細胞質量起到類似的改善效果。
進一步地，課題組在微量轉錄組技術的幫助之下，探索了亞精胺通過增強線粒體自噬水平來提高老齡化卵母細胞質量的作用機制，並利用排卵後老化豬卵母細胞模型，驗證了不同物種間亞精胺對卵母細胞作用的保守性。
飼養將近一百籠老齡小鼠
由於本次研究的對象是生殖性衰老小鼠，可以獲取的卵母細胞數量非常少，這增加了實驗樣本採集的難度，也限制了實驗進度和實驗技術的選擇。
為此，他們需要一直保持在上百籠老齡小鼠的飼養規模，只有這樣才能維持實驗順利推進。
熊波表示：「我們要使用 12-13 月齡的生殖衰老小鼠作為研究對象，但是只買到了 6-8 個月的繁殖退役小鼠，因此必須在學校的實驗動物中心再飼養 4-6 個月，期間部分小鼠會出現衰老帶來的各種病理狀況，從而造成小鼠的死亡，因此這對飼養小鼠的數量和飼料條件都提出了較高要求。」
後來，該團隊在學校動物中心一間鼠房裡，專門養了上百籠老齡小鼠。期間，每周必須有 2-3 次花費大半天時間，在鼠房更換墊料、加水加糧和清理老齡小鼠屍體。這一工作一直持續到論文順利發表。
「論文在 2022 年 12 月份左右拿到第一輪審稿意見，正當我們準備開展補充實驗時遇上了疫情爆發時期，實驗室被迫關閉，幾百隻老齡小鼠都超齡不能使用，最後只能重新飼養。」熊波補充稱。好在在重新飼養之後，論文也得以順利發表在 Nature Aging。
另據悉，本次研究主要證明了亞精胺對於小鼠和豬卵母細胞質量的改善作用，但他們更加希望這一成果最終能用於到人類身上，讓補充亞精胺成為改變高齡婦女生殖結局的有效干預手段之一。
因此，課題組將尋求和相關醫院的合作，開展相關的臨床試驗，探索亞精胺在促進人類卵母細胞質量和生育力中的安全性和有效性。
熊波還表示：「作為農業高校的科研工作者，我們也非常關注亞精胺在畜牧生產中的潛在應用價值。」
據介紹，母畜年齡也是影響畜牧生產效率的重要因素之一。以母豬為例，在生產 6-7 胎後繁殖性能大幅下降而被淘汰，因此如果補充亞精胺能延長母豬的繁殖期、或提高每胎的產仔數，那麼也將顯著提升畜牧生產的經濟效益。而這些，都將是他們未來探索的新方向。
參考資料：
1.Zhang, Y., Bai, J., Cui, Z., Li, Y., Gao, Q., Miao, Y., & Xiong, B. (2023). Polyamine metabolite spermidine rejuvenates oocyte quality by enhancing mitophagy during female reproductive aging.Nature Aging, 1-15.
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