眾所周知，對於低等生物體比如細菌，無性繁殖是主要的繁殖方式，以用於快速擴充種群。
然而，有性繁殖的出現引入了兩種不同的生殖細胞（卵子和精子），這種分工有助於增加遺傳多樣性，從而在物種面臨環境變化、疾病壓力或其他挑戰時提供適應性。
隨著有性繁殖的出現，性別的概念也隨之產生。在人類和許多其他動物中，性別決定通常與染色體類型有關。
例如，在哺乳動物中，雌性具有兩條 X 染色體（XX），而雄性則有一條 X 染色體和一條 Y 染色體（XY）。當受精卵的精子攜帶 X 染色體與卵子結合時，產生雌性（XX）；當受精卵的精子攜帶 Y 染色體與卵子結合時，產生雄性（XY）。
值得注意的是，在某些爬行動物、魚類和兩棲動物中，環境溫度可以影響性別的決定，這被稱為溫度依賴性性別決定。
例如，在某些海龜中，較高的溫度可能導致雌性產生，而較低的溫度可能導致雄性產生。這一機製取決於胚胎在特定溫度下的發育，從而影響性腺中的激素水平和基因表達。
這些現象為研究人員提供了深刻的生物學見解，它表明雌性和雄性的性腺和生殖細胞之間，存在著強烈的同源性和對應關係。
在小鼠研究中，不論是雌性（XX）還是雄性（XY），最初性腺的形成並不具有性別差異。直到受精後的大約 11.5 天，雌性（卵巢）或雄性（睪丸）的差異才逐漸確立，這一過程被稱為「性別決定」。
如果性別決定過程出現問題，可能導致性別發育異常（DSD，disorders of sex development）和性假性雙性畸形（androgen insensitivity syndromeandrogen insensitivity syndrome,AIS）等疾病。儘管小鼠模型的研究已經很廣泛，但針對人類性別決定這一重要過程的研究尚不完備。
基於此，中國科學院院動物研究所郭靖濤研究員和合作者利用人類早期胚胎性腺樣本，詳細探索了從受精後的第 6 到第 16 周的狀態，對雄性和雌性性腺進行了分子特徵的描述和分析，把對性別決定的理解從小鼠等動物模型拓展到人類，增進了對於人類性別決定這一關鍵事件的理解。
圖 | 郭靖濤（來源：郭靖濤）
總體來說，該課題的目標涉及到兩個方面。
首先，他們希望通過這項研究，更好理解人類性別決定的過程和機制，從而進一步對上述性別決定異常導致的疾病進行探究，並提供新的診療方案。
同時，它們還希望通過這項研究，理解睪丸和卵巢內各種生殖細胞及體細胞的發育過程，從而助力於更好地利用幹細胞和再生醫學的手段，藉此進行體外性腺重構，從而對不孕不育進行更好地治療。
據介紹，郭靖濤課題組從 10 年前就開始關注該領域。最初，他和團隊主要關注人類精原幹細胞（即成年人睪丸內能源源不斷產生精子的幹細胞）的產生、分化和衰老過程。
隨著研究的深入，他們逐漸擴展到更早期的探索，研究了青春期和新生兒中這些幹細胞的狀態。隨後，又將研究範圍進一步擴展到胚胎期。
原因在於：在性別決定之前，男性和女性的生殖細胞沒有表現出差異；但在性別決定後，它們之間的差異變得極為顯著。
「我們對這一過程產生了濃厚興趣，並且剛好有了人類樣本和數據的機會，因此開始了這項研究。」郭靖濤說。
其表示，這項工作的開展並不是一開始就被精確設計的。相反，它更像是一個不斷前進的過程，一個個目標的完成也逐步引導他們走向現在的階段。這或許也是科研令人著迷的地方，因為它總是充滿著無限的未知。
同時，這篇論文的發表也經歷了許多波折。郭靖濤說：「我們在 2022 年 6 月投稿。然而，不久之後另一篇相關論文在 Nature 發表。儘管我們的論文在那之前就已投稿，但是審稿人仍然提出了許多要求，要求我們重新分析 Nature 那篇論文中的數據，並與我們的數據進行比較。」
幸運的是，重新分析之後的結果支持並加強了課題組的原有結論，也揭示了那篇 Nature 論文中未曾報道的新發現。這些新的分析也讓審稿人更加認可本次工作。
日前，相關論文以《發育中人類卵巢的單細胞分析揭示了早期卵巢體細胞和生殖前體細胞的特徵》（Single-cell analysis of the developing human ovary defines distinct insights into ovarian somatic and germline progenitors）為題發在 Developmental Cell。
聶熙琛博士是並列第一作者，郭靖濤和美國加州大學洛杉磯分校阿曼達·克拉克 (Amander T.Clark) 教授擔任共同通訊作者。
圖 | 相關論文（來源：Developmental Cell）
郭靖濤總結稱：「我們最終希望能在臨床實踐中幫助到病人。一方面希望進一步研究上述性腺發育異常的病人，揭示其發病機理，為更好的診療方案提供新思路。同時，我們也希望利用現有知識，結合幹細胞和再生醫學的方法，力圖找到不孕不育診療的新方案。」
參考資料：
1.Wamaitha S. E., Nie X., Pandolfi E. C., Wang X., Yang Y., Stukenborg J. B., Cairns B. R., Guo J., Clark A. T. (2023). Single-cell analysis of the developing human ovary defines distinct insights into ovarian somatic and germline progenitors. Developmental Cell, 58, 1-15