2019年9月29日，ESMO年會進入第三天，本屆年會結直腸癌領域的第二重要的內容-壁報討論在下午結束，組委會從一共近1200篇投稿摘要中篩選了10篇最重要的進行了討論點評，一共分三部分，大部分摘要都體現了精準醫學在臨床實踐中的應用，給人印象最深的當屬第一部分的三個有關HER2擴增的研究，讓人隱約能預見mCRC治療的下一個精準醫學時代可能將會是「HER時代」，不管怎樣，本次ESMO年會，我已經開始嗅到「她」的味道。
2019ESMO年會結直腸癌領域壁報討論專場（Poster Discussion）議程
- 時間：2019-09-29，15:00-16:15
- 地點：Cordoba Auditorium (Hall 7)
- 內容：
1) 第一部分：LBA35, LAB36, 526PD, 527PD
a) LBA35 – HERACLES-8研究:帕妥珠單抗聯合T-DM1治療HER2陽性mCRC的II期研究（Phase II study of pertuzumab and trastuzumab-emtansine (T-DM1) in patients with HER2-positive metastatic colorectal cancer: The HERACLES-B (HER2 Amplification for Colo-rectaL cancer Enhanced Stratification, cohort B) trial）
b) LBA36 – CAPTEM研究最終結果:卡培他濱聯合替莫唑胺（CAPTEM）對比FOLFIRI治療RAS突變、MGMT甲基化mCRC的II期研究（Randomized phase II study of CAPTEM versus FOLFIRI in RAS mutated, MGMT methylated metastatic colorectal cancer (mCRC): Final analysis, tumour biomarkers and methylated ctDNA）
c) 526PD – TRIUMPH研究:曲妥珠單抗聯合帕妥珠單抗治療腫瘤組織或ctDNA中HER2擴增mCRC的II期試驗：GOZILA子研究（Primary efficacy of a phase II trial of trastuzumab (T) and pertuzumab (P) in patients (pts) with metastatic colorectal cancer (mCRC) with HER2 (ERBB2) amplification (amp) in tumour tissue or circulating tumour DNA (ctDNA): A GOZILA sub-study）
d) 527PD – MOUNTAINEER研究初步結果:曲妥珠單抗聯合tucatinib（突卡替尼，即ONT-380，一種HER2高選擇性口服小分子激酶抑制劑）治療HER2擴增mCRC的試驗（Trastuzumab and tucatinib for the treatment of HER2 amplified metastatic colorectal cancer (mCRC): Initial results from the MOUNTAINEER trial）
2) 第二部分：528PD, 529PD, 530PD, 531PD
a) 528PD - CCTG CO.26研究更新:克隆性和DNA修復突變對MSS型mCRC患者血漿腫瘤突變負荷（pTMB）及免疫治療療效的影響（Impact of clonality and DNA repair mutations on plasma tumour mutation burden (pTMB) and immunotherapy efficacy in microsatellite stable (MSS) metastatic colorectal cancer (mCRC) in CCTG CO.26）
b) 529PD – 甲基化ctDNA對mCRC療效的早期預測價值（Early identification of treatment effect by methylated circulating tumour DNA in metastatic colorectal cancer）
c) 530PD – 結直腸癌患者中移行擴增分子標籤與EGFR單抗療效的關係（Association between transit-amplifying signature and outcomes of patients treated with anti-epidermal growth factor receptor (EGFR) therapy in colorectal cancer）
d) 531PD - Sequential RAS mutation testing in cfDNA in RAS wild type (wt) metastatic colorectal cancer (mCRC) patients (pt) treated with panitumumab (P) and chemotherapy (CT) in first-line (1L): PERSEIDA study
3) 第三部分：532PD, 533PD
a) 532PD – FOxTROT研究中的病理學分析（Pre-operative FOLFOX chemotherapy in advanced colon cancer: Pathology analysis of the FOxTROT trial）
b) 533PD – BACCI-卡培他濱聯合貝伐單抗+/-阿拓珠單抗(atezolizumab)治療難治性mCRC的隨機雙盲安慰劑對照多中心II期研究:一項ACCRU網絡研究（BACCI: A phase II randomized, double-blind, multicenter, placebo-controlled study of capecitabine (C) bevacizumab (B) plus atezolizumab (A) or placebo (P) in refractory metastatic colorectal cancer (mCRC): An ACCRU network study）
首先，讓我們先來看看HER2相關的3個研究：
1. LBA35 – HERACLES-B研究:帕妥珠單抗聯合T-DM1治療HER2陽性mCRC的II期研究：
a) 研究背景及信息：
眾所周知，HER2是和EGFR相同的激酶受體信號傳導通路家族成員，在乳腺癌中被成功用在晚期和輔助治療中的靶點。隨後，抗HER2的治療也被成功應用於晚期胃癌。HER2在結直腸癌中的表達是很罕見的（總體大約3%左右），但在RAS/BRAF野生型腫瘤中的過表達率要更高（據報道為5%~14%）。沒有證據表明HER2過表達具有預後價值。然而，初步的研究結果提示HER2過表達可能是EGFR靶向藥物耐藥的療效預測標誌物。
來自義大利的HERACLES-B研究可謂是HERACLES研究的升級版，後者入組RAS野生型、HER2擴增陽性的mCRC患者，末線治療中聯合使用曲妥珠單抗和拉帕替尼，取得了30%的ORR和70%的疾病控制率，在精準醫學時代將mCRC的治療又向前推進了一步。2019年NCCN指南也首次推薦在HER2擴增陽性的mCRC末線治療中增加「曲妥珠單抗+拉帕替尼」的治療方案。
升級版的HERACLES-B研究有哪些改變呢？
首先，目標人群與HERACLES基本沒有改變，依然是RAS野生型、既往所有標準治療失敗（含EGFR單抗）的mCRC患者，唯一不同是B研究增加了BRAF野生的條件。
其次，HER2擴增的確認也基本差不多，IHC+++，如果是IHC++則需要FISH或SISH確認。更新的是B研究中使用了NGS來同時確認HER2擴增以及RAS狀態。
第三，也是最重要的，當然是治療方案的升級，B研究使用的是帕妥珠單抗+T-DM1，更加強烈、先進的抗HER2靶向治療。
T-DM1（即ado-trastuzumab-emtansine，商品名KADCYLA），是曲妥珠單抗（T，赫賽汀）與化療藥物DM1（伊馬替林）共軛的藥物，可以說是靶向與化療的合體。其作用機制是T先與癌細胞表面的HER2受體結合後，進入細胞內。隨後在癌細胞內分解並釋放化療藥DM1，進而在癌細胞內發揮殺傷作用。T-DM1的作用機理體現了其精準攻擊癌細胞的特點，其中曲妥珠單抗充當制導裝置，將具有細胞毒性的DM1傳遞到HER2陽性的癌細胞上。T-DM1已經用於HER2陽性乳腺癌的治療。
帕妥珠單抗是第一個被稱作「HER二聚化抑制劑」的單克隆抗體。通過結合HER2，阻滯了HER2與其它HER受體的雜二聚，從而減緩了腫瘤的生長。其作用機制與曲妥珠單抗不同，互為補充，通過抑制同源二聚體、異源二聚體形成，進而從源頭阻斷HER2下游信號傳導。目前在乳腺癌批准與曲妥珠單抗聯合使用，產生更高效的抗HER2效應。
b) 人群基本信息與療效
研究入組了30例難治性mCRC患者，83%的患者接受了EGFR單抗治療，但沒有ORR；70%接受了抗VEGF的治療。經過全新抗HER2治療後，最終全組患者的ORR為10%，但沒有達到設計的主要終點（ORR 30%），4個月的疾病控制率80%。
全組PFS為4.9個月，進一步的分析發現HER2 IHC高評分（3 vs 2）與更好的療效有關，PFS 5.7對比1.9個月, HR=0.23, P=0.0002.
c) 研究解讀：
討論嘉賓認為儘管研究並未達到主要研究終點，為陰性研究，但這種新型的抗HER2治療展現了強大的治療前景，其帶來的PFS獲益與之前的HERACLES研究（4.2月）和MyPathway研究（5.3月）類似，而且安全性很好。
2. 526PD – TRIUMPH研究:曲妥珠單抗聯合帕妥珠單抗治療腫瘤組織或ctDNA中HER2擴增mCRC的II期試驗：GOZILA子研究
a) 研究背景及信息
TRIUMPH研究的人群基本相同，但只入組HER2 IHC+++患者，或NGS檢測HER2擴增人群，其他特徵類似。治療上與MyPathway一樣，採用曲妥珠單抗聯合帕妥珠單抗。主要終點ORR。
b) 療效結果
一共入組19例患者，其中18例可療效評價；在組織HER2陽性的17例中6例獲得ORR，ctDNA檢測HER2擴增陽性的15例中，5例獲得ORR。總體PFS為4.0月。
c) 研究解讀
研究達到了主要終點，再次證實曲妥珠單抗聯合帕妥珠單抗的HER2雙抗治療的抗瘤活性。結合IHC+++和ctDNA可能更好的篩選優勢人群。
3. 527PD – MOUNTAINEER研究初步結果:曲妥珠單抗聯合tucatinib（突卡替尼，即ONT-380，一種HER2高選擇性口服小分子激酶抑制劑）治療HER2擴增mCRC的試驗
a) 研究背景及信息
人群的入組標準和HER2判斷標準均與前兩個研究類似。治療上採用曲妥珠單抗聯合突卡替尼，後者是Cascadian Therapeutics公司研發的口服型小分子TKI，對HER2的抑制具有高度選擇性，不會對EGFR產生作用，也就避免了EGFR抑制劑的常見毒性。
b) 療效結果
入組26例患者，23例為可評價人群，12例取得ORR（46.2%，ITT人群），中位PFS8.1月，中位OS 18.7月。
c) 安全性結果
最常見的毒性是肝損害（AST/ALT升高），但主要是容易處理的I/II度。
d) 研究解讀
該研究的ORR是mCRC抗HER2治療所有研究中目前所見最高的，雖然不同試驗間的比較需要很謹慎，但這麼令人鼓舞的結果，提示該種新型抗HER2治療模式具有強大的潛力。
臨床啟示
本次ESMO大會上集中展示的這幾個mCRC末線治療中針對HER2擴增的患者給予不同模式的抗HER2治療，均取得了令人鼓舞的療效，為陷入絕境中的晚期患者帶來了新的希望，是精準醫學推動臨床實踐、「異病同治」理念的典範，也改變了指南，2019 V2版NCCN指南最早做出反應，標準治療失敗的mCRC患者如果HER2擴增陽性推薦抗HER2治療，曲妥珠單抗聯合拉帕替尼或帕妥珠單抗。而這些信息也改變了我們的臨床實踐。
例如這個患者是我們醫院治療的一個實際病例，乙狀結腸癌伴多發肝轉移、盆腔種植、腹膜後淋巴結轉移，RAS/BRAF野生，HER2擴增，ctDNA檢測基線HER2拷貝數為4.7%，初始治療為FOLFOX+西妥昔單抗，進展後更換為抗HER2治療，單純從腫瘤標誌物CEA、CA199的變化即可看出，HER2拷貝數與療效的關係。隨著HER2拷貝數增加，EGFR單抗的逐漸耐藥，而更換為抗HER2治療後，患者明顯獲益。
2019年的NCCN指南首次明確推薦應將EGFR單抗在一線治療中的使用不僅限於RAS野生型左半mCRC，還增加了BRAF野生型的限制，即RAS/BRAF雙野生左半，相信很快也會加入HER2擴增拷貝數的限制條件了，那些伴有HER2擴增的患者，也不太可能從單純抗EGFR治療中獲益，但具體的HER2拷貝數截斷值是多少、聯合抗EGFR和抗HER2會否增加療效，仍然是未知數。
不管怎樣，基於NGS檢測特殊可作用靶點突變的精準醫學實踐，已經在mCRC治療領域開始開花結果，針對MSI-H人群的檢查點抑制劑免疫治療、針對BRAF突變的VIC、BEACON模式已經開啟，接下來，該是抗HER2的治療時代了。