2019 ESMO | 帕博利珠單抗在三陰性乳腺癌中的成與敗

2019年歐洲腫瘤內科學會（ESMO）年會於9月27日—10月1日在西班牙巴塞隆納召開，ESMO大會是歐洲最負盛名和影響力的腫瘤學會議，每年ESMO年會上都會有讓人期待已久的重量級研究數據公布。隨著免疫治療時代的推進，免疫治療從各個瘤種晚期治療中的應用推進到了圍手術期治療。今年ESMO年會上，帕博利珠單抗或聯合治療在轉移性三陰性乳腺癌和早期陰性乳腺癌乳腺癌中有哪些重要進展呢？

01

帕博利珠單抗+化療用於早期TNBC新輔助治療顯著改善pCR率！

背景

在I期KEYNOTE-173和II期I-SPY 2研究中，帕博利珠單抗+化療在早期三陰性乳腺癌（TNBC）中顯示出可控的安全性和有潛力的抗腫瘤活性，基於此，FDA授予其突破性藥物資格用於高危早期TNBC患者的新輔助治療。

研究顯示，新輔助治療後達到病理完全緩解（pCR）的TNBC患者有穩定的臨床獲益。目前，以紫杉烷類和蒽環類為基礎的新輔助治療方案的pCR率約為40%，加用鉑類後的pCR率約為50%~55%。監管指南也支持早期TNBC患者可以使用pCR作為批准終點。因此，還需要新型藥物或方案，以提高pCR率並改善長期無事件生存（EFS）。

KEYNOTE-522是首個評估帕博利珠單抗用於早期TNBC新輔助/輔助治療的前瞻性III期隨機對照研究，旨在評估新輔助帕博利珠單抗+化療序貫帕博利珠單抗用於早期TNBC患者的療效和安全性。

方法

研究納入初治、未轉移的T1c N1-2或T2-4 N0-2期TNBC患者，2：1隨機分配接受新輔助帕博利珠單抗（200mg Q3W）或安慰劑治療，兩組均同時給予4個周期的紫杉醇+卡鉑和4個周期的阿黴素或表柔比星+環磷醯胺（新輔助治療）。手術之後，患者分別接受帕博利珠單抗或安慰劑輔助治療9個周期，直到復發或出現不可接受的毒性。分層因素包括淋巴結狀態（陽性或陰性）、腫瘤大小（T1 / T2或T3 / T4）和卡鉑方案（Q3W或QW）。主要終點是由ypT0/Tis ypN0定義的pCR和EFS。次要終點包括由ypT0 ypN0和ypT0 / Tis定義的pCR、總生存期（OS）和PD-L1 +人群的療效。

研究進行了兩次中期分析，IA1和IA2，IA1截止日期為2018年9月24日，IA2截至2019年4月24日，若IA1分析時pCR假設成立，將繼續後續分析。

結果

中位隨訪時間15.5個月時，患者隨機分配接受帕博利珠單抗（n=784例）或安慰劑治療（n=390例）。在602例可評估患者中，與安慰劑+化療相比，帕博利珠單抗+化療顯著改善了pCR率（ypT0 / Tis ypN0），兩組的pCR率分別為64.8％（95％CI，59.9~69.5）和51.2％（95％CI，44.1~58.3）（P=0.00055）。

此外，由ypT0 ypN0和ypT0 / Tis定義的pCR率分別為59.9％vs 45.3％、68.6％vs 53.7％，與主要終點結果一致。

在PD-L1 陽性和陰性人群中，兩組的pCR率（ypT0 / Tis ypN0）分別為68.9％ vs 54.9％、45.3％vs 30.3％。

帕博利珠單抗加至新輔助化療，序貫輔助帕博利珠單抗治療使患者的EFS延長（HR 0.63 [95％CI，0.43-0.93]）。

安全性方面，帕博利珠單抗+化療和安慰劑+化療組中，3級或以上治療相關不良事件的發生率分別為78.0％和73.0％。

結論

帕博利珠單抗加至新輔助化療中可顯著提高早期TNBC患者的pCR率。新輔助帕博利珠單抗+輔助帕博利珠單抗治療能增加患者EFS率。不良事件與已知安全性事件一致。

02 帕博利珠單抗挑戰mTNBC二/三線治療失利？

背景

在KEYNOTE-012和KEYNOTE-086研究中，帕博利珠單抗在轉移性三陰性乳腺癌（mTNBC）中顯示出有潛力的活性和可控的安全性。

KEYNOTE-119是一項開放標籤的III期隨機對照研究，旨在評估帕博利珠單抗對比化療在經治mTNBC患者中的療效和安全性。

方法

研究納入經先前1-2次的全身性治療（紫杉烷類或蒽環類）、對最新治療進展後TNBC患者，1：1隨機分配接受帕博利珠單抗（200mg Q3W）或由醫師選擇的化療方案（卡培他濱，艾瑞布林，吉西他濱或長春瑞濱）。首次診斷時，通過PD-L1+/PD-L1-、先前是否接受新輔助或輔助治療對患者進行分層。主要終點是PD-L1 CPS≥10、PD-L1 CPS≥1和總人群的OS。次要終點包括無進展生存期（PFS）、客觀緩解率（ORR）、緩解持續時間（DCR）、疾病控制率（DCR）和安全性。

結果

截至2019年4月11日，帕博利珠單抗組和化療組的中位隨訪時間分別為9.9個月（n = 312）和10.9個月（n = 310）。在CPS≥10（P = 0.0574）或CPS≥1（P =0 .0728）或總人群中，與化療相比，帕博利珠單抗均不能顯著改善患者OS，雖然帕博利珠單抗的療效隨CPS增加而增加（HR分別為 0.78、0.86和0.97）。在CPS≥20患者的探索性分析中，兩組的中位OS分別為14.9個月和12.5個月（HR 0.58，95％CI 0.38-0.88）。

與化療相比，帕博利珠單抗也沒顯著改善患者PFS。

帕博利珠單抗組的DOR優於化療組。

安全性方面，帕博利珠單抗組和化療組的3-5級治療相關不良事件發生率分別為14％和36％。3-4級免疫治療相關的不良事件的發生率分別為3.2％和1.0％。

結論

初次分析時，與化療相比，帕博利珠單抗用於mTNBC患者的二線或三線治療，並未顯著改善患者的OS。

帕博利珠單抗的療效隨著CPS評分增加而增強，意向人群、CPS ≥1、CPS≥10、CPS≥20亞組中，OS 的HR分別為0.96、0.86、0.78和0.58。PFS HR分別為1.60、1.35、1.14和0.76，ORR分別為9.6% vs 10.6%、12.3% vs 9.4%、17.7% vs 9.2%和26.3% vs 11.5%。

參考文獻：

1. LBA8_PR - KEYNOTE-522: Phase III study of pembrolizumab (pembro) + chemotherapy (chemo) vs placebo (pbo) + chemo as neoadjuvant treatment, followed by pembro vs pbo as adjuvant treatment for early triple-negative breast cancer (TNBC) (ID 1812)

2. LBA21 - KEYNOTE-119: Phase III study of pembrolizumab (pembro) versus single-agent chemotherapy (chemo) for metastatic triple negative breast cancer (mTNBC) (ID 1103)