肺鱗狀細胞癌（SqCC）是非小細胞肺癌（NSCLC）中第二常見的組織學類型, 約占NSCLC的25.6%1。肺鱗癌因早期症狀不明顯，很多患者在確診時已發生疾病進展，限制了治療選擇。因此，以鉑類為基礎的化療方案仍然是SqCC一線治療的標準方法。
肺癌的不同組織學分型分布
隨著藥物研發的進展，近期多種藥物獲批用於肺鱗癌患者的一線和二線治療，包括表皮生長因子受體阻滯劑，血管內皮生長因子抑制劑，免疫檢查點抑制劑等。儘管鱗癌中EGFR突變率較低，但由於肺鱗狀細胞癌中經常會觀察到ErbB通路出現失調現象，因此ErbB家族是肺鱗癌的有效治療靶點之一。
ErbB家族受體阻滯劑阿法替尼基於LUX-Lung 8研究結果被批准用於肺鱗癌患者的二線治療。Goss等2報告LUX-Lung 8研究的分析結果顯示，在鱗癌二線治療中，阿法替尼療效優於厄洛替尼，ErbB家族突變陽性患者獲益更大。
現分享2019年《Anti-Cancer Drugs》期刊上最新發表的一例鱗癌病例，該患者具有ErbB家族變異，在上海市胸科醫院接受阿法替尼治療獲得長期療效3。
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病例簡介
患者，中國男性，53歲，30年吸煙史（75包-年）。伴有陣發性咳嗽，少量血痰，以及活動後哮喘，於2012年8月首次就診。病理診斷為左下葉SqCC，並行左肺切除術，P-T2bN3M0，R（-），IIIB期。ECOG體能狀況（PS）評分為1分，伴有支氣管壁浸潤和肺門血管壁浸潤。腫瘤大小為6.5×5.0×3.4cm。
病理診斷：(a)左肺下葉根部HE染色呈中分化鱗癌；
(b)HE染色顯示隆突下淋巴結轉移
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治療過程
患者確診為肺鱗癌後，行左肺切除術，並且因其氣管隆突下間隙，氣管性支氣管，下肺韌帶及後腔靜脈，右肺門和鎖骨上淋巴結轉移，故排除放射治療。手術後，該患者接受了四個周期以鉑類為基礎的化療（前兩個周期，卡鉑450 mg加紫杉醇300 mg；後兩個周期，卡鉑450 mg加紫杉醇270 mg）。2013年4月患者病情進展，右側腰部淋巴結惡性病變，遂入選LUX-Lung 8臨床試驗，於2013年4月25日開始接受阿法替尼40 mg/天治療，ECOG PS評分為0，腎功能和肝功能正常。
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結果
患者2013年6月20日進行第一次CT掃描時，通過獨立評審，獲得了部分緩解（PR）。2014年7月17日，疾病進展，右側腎上腺發現新的結節。研究者評估的PFS為448天（14.7個月）。
CT掃描顯示結果：（a）阿法替尼治療前；
（b）（c）（d）阿法替尼治療後
2013年4月25日開始接受阿法替尼治療，2014年1月28日疾病進展（右鎖骨上淋巴結病變進展），獨立評審的PFS為278天（9.1個月）。儘管研究者在基線處檢測到鎖骨上淋巴結轉移，並且阿法替尼治療後顯著縮小，但不認為其是可測量的病變。因此，繼續阿法替尼治療，至2014年9月11日，共504天（16.6個月）。根據獨立評審，患者在出現影像學進展後繼續接受阿法替尼治療。獨立評審的PFS（PFS-1）與研究者評估的PFS（PFS-2）之差為170天（5.6個月）。患者OS為537天（17.7個月）。
不良事件與LUX-Lung 8報道一致。其中，腹瀉（最高2級，用洛哌丁胺治療），皮疹（最高3級）和2級甲溝炎。由於皮疹，患者兩次減少阿法替尼劑量：從40減至30 mg，然後從30減至20 mg。劑量減少後不良事件減少，主要是1級或2級。
肺癌患者的生活質量量表QLQ-C30和QLQ-LC13顯示，該患者的生活質量在治療期間基本保持穩定，僅在最近兩次隨訪有所下降。症狀評分，包括呼吸困難和整體肺癌症狀，同樣穩定，在疾病進展後出現下降。對存檔的石蠟包埋組織樣本進行NGS分析，結果顯示，EGFR拷貝數擴增（拷貝數=3.68）；FGFR1拷貝數擴增（拷貝數=3.38）；ALK基因第5外顯子S408F的錯義突變；BRCA2基因第4外顯子V130A的錯義突變；RET基因第18外顯子R982H的錯義突變；ErbB4基因第21外顯子R847H的錯義突變。
評述：
該病例報告證實了阿法替尼在一線化療後復發的晚期肺鱗癌患者中的療效。該患者在一線化療進展後，接受阿法替尼二線治療，獨立審評的PFS為9.1個月，高於其他二線治療藥物的中位PFS（包括nivolumab 2.3個月，pembrolizumab 3.9-4.0個月，atezolizumab 2.8個月）4,5,6。此外，患者接受阿法替尼治療，生存期延長，OS為17.7個月，且耐受性良好，不良事件可預測、易控制3。
既往有研究顯示，雖然有影像學進展，但沒有臨床惡化的情況下持續ErbB抑制劑治療可能會改善NSCLC患者的預後，並降低疾病復發風險。如果在PFS-1停止阿法替尼治療（獨立評審為進展時），三線治療方案將受到限制。由於患者接受過肺切除術，不宜再行根治性放療；單藥化療（多西他賽）可能是一種選擇，但其中位PFS <4個月；本病例支持沒有臨床惡化或腫瘤緩慢進展的患者可以繼續進行二線阿法替尼治療，這可能與腫瘤組織中多種ErbB畸變的存在有關。另有研究證實7，阿法替尼根據耐受性進行劑量調整，不影響療效。口服給藥也可以使患者保持長期依從性。此外，鎖骨上淋巴結的再次活檢可能揭示了阿法替尼的耐藥機制，有助於更個性化治療決策制定，同時也期待接下來更多研究數據能夠帶來更多的驚喜。
參考文獻：
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