一文匯總 | 培美曲塞治療非小細胞肺癌的最新進展

非小細胞肺癌（NSCLC）在肺癌中占85%。培美曲塞是治療非鱗非小細胞肺癌的藥物。AP方案治療NSCLC的有效率39%-45%，中位生存時間8.9個月-10.9個月，一年生存率49%-50%。AP方案被當作NSCLC的標準治療方案。培美曲塞與抗血管藥物、免疫藥物的聯合治療方案值得進一步探索。本文將近年來培美曲塞在非小細胞肺癌的研究進展綜述如下。

作者：於暉 江西省人民醫院

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肺癌是世界上發病最常見的惡性腫瘤之一，全球肺癌的發病率和死亡率均呈現上升趨勢, 2012年全球約有180萬新增肺癌病例,約占全部癌症診斷的13%， 然而到2018年全球肺癌診斷病例上升為210萬[1，2]。非小細胞肺癌在肺癌中約占85%。

由於大部分NSCLC患者確診時已經處於中晚期，錯過了手術治療的計劃。以化學治療為主的方案成為首選。培美曲塞作為多靶點的抗葉酸藥物，干擾葉酸的代謝發揮抗腫瘤作用。通過還原型葉酸載體進入細胞體內後，培美曲塞主要抑制胸苷酸合成酶（TS）和二甘氨醯胺核糖核苷酸甲醯轉移酶。近期研究顯示培美曲塞抑制氨基咪唑甲醯胺核糖核苷酸甲醯轉移酶可能發揮更重要的作用[3]。

培美曲塞單藥治療

培美曲塞是葉酸的類似物，從多個途徑抑制嘌呤和嘧啶的合成，發揮抗腫瘤作用。培美曲塞單藥用於晚期非小細胞肺癌一線治療的有效率為23%，中位總生存 (OS)為9.2個月。Gridelli等報道晚期非小細胞肺癌單用培美曲塞的化療的反應率為4.5%，無進展生存 (PFS)為3.3個月，OS 為4.7個月，不良反應較好耐受[4]。

另一項隨機對照的Ⅲ期臨床研究中[5]，納入了既往接受過含鉑化療的非小細胞肺癌患者,隨機分成2組，培美曲塞 500mg/m2,每3周重複（n=265）和多西他賽75mg/m2,每3周重複（n=276），這2組治療非小細胞肺癌的有效率分別為9.1%和8.8%，中位OS分別為8.3和7.9個月，1年生存率相等，為29.7%。兩組3/4度中性粒細胞減少的發生率培美曲塞組比多西他賽組明顯減少（5.3% vs.40.2%）。在4-6個周期一線治療後，為鞏固療效常會行維持治療。而培美曲塞在非小細胞肺癌的維持治療中發揮重要作用。

在一個雙盲、安慰劑對照的大型Ⅲ期臨床研究中[6]，將完成4周期一線治療達SD以上的患者，共633例，按2:1隨機分成培美曲塞組及安慰劑組。PFS分別為4.0個月和2.0個月，OS分別為13.4個月和10.6個月。在安全性方面，培美曲塞組與安慰劑組對照，不良反應輕微且耐受性好。在亞組分析上，肺鱗狀細胞癌患者並未從中獲益，非鱗癌患者獲益是顯著的，PFS為4.4個月vs.1.8個月，OS延長5.2個月（15.5個月 vs.10.3個月）。基於該試驗，FDA於2019年7月批准培美曲塞用於非鱗癌性NSCLC一線治療後的維持治療。

培美曲塞聯合治療

01

培美曲塞+鉑類藥物

培美曲塞聯合鉑類藥物是非鱗NSCLC常規方案。Scagliotti等[7]報道，培美曲塞+順鉑與吉西他濱+順鉑對照研究，培美曲塞組與吉西他濱組總生存期都為10.3個月，PFS為4.8個月和5.1個月，1年生存率接近（43.5 vs. 41.9%）。在安全性方面，培美曲塞組出現噁心較多，其餘不良反應顯著低于吉西他濱組。在亞組分析中，培美曲塞組在非鱗癌中效果顯著，OS較吉西他濱明顯延長。腺癌延長1.7個月（12.6個月 vs.10.9個月）。大細胞癌延長3.7個月（10.4 vs.6.7個月）。但在鱗癌中，吉西他濱組OS相對延長（10.8個月 vs.9.4個月）。

021

培美曲塞+抗血管藥物

近年來，貝伐珠單抗作為抗血管藥物，也被推薦用於非小細胞肺癌。在Barlesi等[8]報道的AVAPERL試驗中，對一線使用培美曲塞+順鉑+貝伐珠單抗聯合治療未進展的253名患者，隨機分成貝伐維持組（n=125）和貝伐+培美曲塞聯合維持治療組（n=128）。貝伐+培美曲塞組與貝伐組PFS分別為7.4個月和3.7個月，OS分別為17.1個月和13.2個月。

該試驗顯示了培美曲塞聯合貝伐治療的優勢。Huang等[9]報道的一項Ⅰ期試驗，納入EGRF/ALK陰性的Ⅳ期非鱗癌NSCLC初治患者，予以阿帕替尼+培美曲塞+卡鉑，q3w，持續4個周期，也表現出良好的耐受性。

03

培美曲塞+免疫藥物

免疫治療為肺癌患者打開了一扇新的大門，而PD-L1表達水平＞50%的人群尤為受益。免疫聯合化學治療使獲益人群進一步擴大。KEYNOTE-021[10]入組了來自26個醫學中心的無EGFR靶向突變或ALK重排的IIIB or IV期非鱗NSCLC初治患者，對比pembrolizumab+培美曲塞+卡鉑組和培美曲塞+卡鉑組療效，ORR分別為55%和29%，PFS顯著延長5個月（13.9個月 vs.8.9個月）。該結果充分驗證pembrolizumab+培美曲塞+卡鉑在化療中的顯著效果。

04

培美曲塞+靶向治療

多項研究顯示，培美曲塞在肺腺癌中效果優於其他類型。而靶向治療在肺腺癌中如火如荼的開展。那麼二者是否可以聯合呢？一項開放性 IB期臨床研究顯示[11]，一線含鉑化療與培美曲塞+厄洛替尼進行對照，後者每3周接受培美曲塞500-700 mg /m²，口服厄洛替尼100-150 mg /天，與兩藥單用相比，兩藥聯合病人的耐受性較好。

此外，培美曲塞聯合靶向治療也在臨床中推薦使用。La Monica等[12]報道的一項體外研究也證實了奧希替尼顯著抑制腫瘤生長，並確定了奧希替尼+培美曲塞+順鉑這一組合，通過延遲奧希替尼耐藥的發生，有益於治療NSCLC患者。

05

與放療聯合

放射治療在晚期肺癌局部治療中發揮重要的作用，有許多藥物作為放療增敏劑在放療中應用，起協同作用。一項Ⅱ期研究[13]顯示，納入的19名患者予以培美曲塞500-700 mg /m² IV，LDR（40cGy on days 1 and 2）,21天為一周期，每周期重複四次。結果顯示，只有一名患者出現4級中性粒細胞減少症，總反應率為42%。在培美曲塞聯合放療期間，應注意培美曲塞的用量，以減少毒性反應。

在PROCLAIM研究[中[14]，將培美曲塞+順鉑同步胸部放療與依託泊苷+順鉑同步胸部放療對照，其後均跟鞏固化療，結果顯示兩者OS相當，但培美曲塞組嗜中性粒細胞減少症明顯少於EP組（24.4% vs.44.5%）。

展望

培美曲塞是一種多靶點的抗代謝藥物，目前尚沒有明確的分子標誌物，有待進一步探索實現精準治療。培美曲塞不僅在非小細胞肺癌中與抗血管藥物、靶向藥物、免疫藥物、放射治療等聯和取得了良好的效果。在其他瘤種如惡性胸膜間皮瘤也被推薦使用，希望以後開闢更多的應用，為腫瘤患者帶來福音。

參考文獻

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