約70％的轉移性乳腺癌為激素受體（HR）陽性和HER2陰性。
NCCN指南推薦內分泌聯合治療可作為HR+/HER2-轉移性乳腺癌患者的首選一線治療。
但是，有些研究顯示，在歐洲和北美國家，仍有35%~60％的患者接受一線化療方案，尤其是較年輕和患內臟疾病患者，事實上，有回顧性研究顯示，這部分患者接受化療比接受內分泌治療的預後更差。
對國際指南依從性較低的原因不得而知，但一個主要的原因可能是缺乏一線內分泌治療對比化療療效的隨機試驗證據。
近日，KCSG-BR15-10的研究結果發表在《柳葉刀 腫瘤學》，同時發表了相關專家述評。
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專家觀點
這是一項多中心、開放標籤、II期隨機試驗。184例符合條件患者隨機(1:1)分配接受帕博西林+依西美坦+促性腺激素釋放激素激動劑（GnRH-a）（n=92）或卡培他濱（n=92）治療。153例患者（86%）在他莫西芬治療期間或完成輔助他莫昔芬治療後12個月復發，88例（49%）患者有內臟疾病。帕博西林+內分泌治療的中位無進展生存期（PFS）比卡培他濱更長，兩組的中位PFS分別為20.1個月和14.4個月（HR=0.659，P=0.0235）。
與卡培他濱組相比，帕博西林+內分泌治療組無症狀3-4級中性粒細胞減少的發生率更高（69例[75%] vs 14例[16%]），而其他任意級別有症狀不良事件在卡培他濱組更常見，包括噁心（31例[34%] vs 11例[12%]）、腹瀉（36例[39%] vs 13例[14%]）、手足綜合徵（86例[100%] vs 1例[1%]）。無治療相關死亡事件發生，不良事件導致卡培他濱組的2例患者和帕博西林+內分泌治療組的1例患者停止治療。
這是首個直接對比內分泌治療+CDK4/6抑制劑 vs 化療的前瞻性隨機臨床研究，並證明了內分泌治療可改善獲益，但是，這是一個相對較小的II期研究，而且開放標籤設計和PFS缺乏盲法影像學評估可能會導致偏差。本研究中帕博西林的劑量強度也相對較低（預期劑量的78%），這可能反映了亞洲女性使用帕博西林治療後中性粒細胞減少症的發生率較高，這點在之前一項研究中也得到了證實。
最近公布的幾項研究（MONALEESA-7、MONARCH 2和MONALEESA-3）顯示，CDK4/6抑制劑可以提高患者總生存。在所有關於CDK4/6抑制劑的臨床研究中，CDK4/6抑制劑都能使內臟疾病患者獲益。上述這幾項研究包括KCSG-BR15-10的研究結果證實了，CDK4/6抑制劑+內分泌治療目前可作為ER+/HER2-轉移性乳腺癌的一線標準治療，甚至可作為年輕女性和有內臟疾病患者的一線標準治療。而來自真實世界的研究顯示，很多醫生不願意採用基於內分泌治療的聯合方案。
一個不確定的因素仍然是有內臟疾病的患者，這部分患者的最優管理還不明確，這些患者的方案應該是化療序貫CDK4/6抑制劑+內分泌治療維持治療，或繼續化療直到疾病進展，還是內分泌+CDK4/6抑制劑直接取代化療？正在進行的研究將解決這一小部分患者的最優治療方案。
研究詳情
背景
臨床指南推薦內分泌聯合治療可作為HR+/HER2-轉移性乳腺癌的首選治療方案，不論絕經狀態。然而，在真實世界中，很多HR+/HER2-患者的治療方案仍是化療方案。在年齡＜50歲的年輕女性中更常見，本研究旨在評估帕博西林+內分泌治療對比卡培他濱用於HR+/HER2-、絕經前轉移性乳腺癌患者的抗腫瘤活性和安全性。
方法
在韓國14個學術機構開展了這項多中心、開放標籤、II隨機研究。研究納入HR+/HER2-、在之前他莫西芬治療期間復發或進展的絕經前乳腺癌患者，年齡19歲或以上，ECOG評分0~2。患者隨機分配接受帕博西林 +內分泌治療（依西美坦25mg 28天；帕博西林 125mg 21天，每4周使用亮丙瑞林 3.75mg）或化療（卡培他濱1250mg/m2，每日2次）。分層因素包括之前的化療方案和內臟轉移。主要終點是PFS。
結果
2016年6月15日至2018年12月10日期間，共入組184例患者，隨機分配接受兩組治療，帕博西林+內分泌治療和卡培他濱組的中位PFS分別為20.1個月和14.4個月（P=0.0235）（圖1）。2019年2月1日數據截止時，兩組中分別有44例和47例患者疾病進展或死亡，兩組的中位OS均未達到。
圖1 PFS分析
在亞組分析中，在年齡＞35歲、較差ECOG評分、之前未接受過化療和非內臟轉移亞組中，帕博西林+內分泌治療的PFS得到改善。
圖2 亞組分析
聯合組和化療組分別有37%（34/92）和34%（29/86）的患者達到客觀緩解，分別有97%和91%的患者達到疾病控制。兩組患者的臨床獲益率無顯著差異(表1)。
表1 次要終點分析
在119例（67%）患者中，兩組中分別有61例和58例患者在基線時有可測量病灶。兩組的至最佳反應時間無差異，分別為4.3個月和2.9個月。
結論
帕博西林+依西美坦聯合卵巢功能抑制是經他莫昔芬治療後HR+/HER2-絕經前轉移性乳腺癌的一種有效治療方案。
參考文獻：
1. Endocrine-based therapy versus chemotherapy in advanced breast cancer
2. Palbociclib plus exemestane with gonadotropin-releasing hormone agonist versus capecitabine in premenopausal women with hormone receptor-positive, HER2-negative metastatic breast cancer (KCSG-BR15-10): a multicentre,open-label, randomised, phase 2 trial