病歷簡介
患者，男，64歲，診斷為ALK陽性非小細胞肺癌(NSCLC)腦轉移。急診科就診時表現為進行性呼吸困難，乾咳，體重減輕。既往病史包括慢性阻塞性肺病、非酒精性脂肪性肝炎和非胰島素依賴型糖尿病；吸煙史33年，但在診斷前15年患者已成功戒煙。胸部X光檢查發現右肺門存在異常，右側大量胸腔積液。胸部CT掃描顯示右肺不張、右側胸腔積液較多、右下葉壞死及右肺門充盈。
患者胸腔穿刺細胞學檢查呈陽性，確診為肺腺癌(TTF-1-陽性，CK7-陽性，CK 20-陰性，WT-1和Calretinin陰性)。PD-L1的表達為50％，螢光原位雜交(FISH)檢測顯示ALK重排為陰性。EGFR、ROS 1和BRAF基因均為野生型。由於症狀性胸腔積液迅速恢復，因此完成了電視輔助胸腔鏡手術，右胸膜組織活檢和滑石粉胸膜固定術。
胸膜組織經病理檢查後，與肺腺癌一致。然而，PD-L1表達顯示為0％，免疫組化結果顯示ALK重排陽性。用FISH(美國食品和藥物管理局(FDA)批准的ALK裂解FISH探針試劑盒)對該組織樣品重新進行ALK檢測，該試劑盒在52%的細胞中檢測到ALK（2p23）重排。
PET/CT掃描後顯示肺部右後下葉有高代謝病變，右半胸有廣泛的高代謝性胸膜病變，並伴有高代謝的右肺門和鎖骨下淋巴結，以及左側縱隔和左頸部的淋巴結。可見多發性骨轉移灶，左側肝臟可能有小病灶。腦MRI顯示3個轉移灶：右側尾狀核12 mm病灶，右側顳葉10 mm病灶，左側小腦半球3mm病灶。
患者持續性乾咳，用力時呼吸困難，右胸和背部疼痛。患者諮詢放射腫瘤學專家後接受了右顳葉病變(21 Gy)和右頂葉病變(21 Gy)的立體定向放射治療。3mm病灶未經放射治療。患者口服阿來替尼 600 mg，每日兩次，耐受性良好，無明顯副作用，相關症狀有所改善。6周後複查影像學檢查，腦MRI顯示3個病灶完全緩解，包括最初未接受放療的3mm病灶。胸部/腹部/骨盆的CT掃描顯示，所有先前確定的疾病部位都表現出明顯的反應。
ALK陽性轉移性NSCLC的治療
雖然ALK 陽性轉移性NSCLC僅占所有NSCLC病例的3％~5％，但目前已研究出了三代的ALK-TKI（包括第一代的克唑替尼，第二代的阿來替尼、塞瑞替尼和布吉替尼，第三代的蘿拉替尼），從而為這一群特別的NSCLC患者發展出了多種靶向治療方案。 在2020年第一版NCCN指南中，對於晚期ALK基因重排陽性的NSCLC的一線治療，阿來替尼（首選）、塞瑞替尼、布吉替尼和克唑替尼均為1類推薦。
III期ALEX研究比較了阿來替尼與克唑替尼在ALK +轉移性NSCLC一線治療中的療效。研究顯示，阿來替尼組相比於克唑替尼組中位無進展生存期（PFS）顯著改善（34.8 個月VS 10.9個月；HR 0.43；95%CI 0.32-0.58；P<0.001），基於該結果，醫生為該患者選擇了阿來替尼。
2019 年ESMO大會上，ALEX研究更新了最終的PFS分析結果，以及延長隨訪時間後的OS數據。數據截止至2018年11月30日，較上一次數據截止時間點（2017年12月1日）延長了12個月的隨訪時間。研究結果顯示，阿來替尼組和克唑替尼組的中位隨訪時間分別為37.8個月和23.0個月，主要終點分析：研究者評估的中位PFS分別為34.8個月（95%CI:17.7個月～NR）和10.9個月（95%CI:9.1個月～12.9個月），阿來替尼組降低57%疾病進展或死亡風險（HR=0.43，95%CI:0.32～0.58；P＜0.0001）。阿來替尼組53.3%的患者發生疾病進展事件，而克唑替尼組則為80.8%。
亞組分析顯示，對於基線合併CNS轉移的患者，阿來替尼組（n=64）和克唑替尼組（n=58）的中位為PFS分別為25.4個月和7.4個月（HR=0.37，95%CI:0.23～0.58）；而對於基線無CNS轉移的患者，兩組中位PFS分別為38.6個月和14.8個月（HR=0.46，95%CI:0.31～0.68）。不論患者是否存在基線腦轉移，相比克唑替尼組，阿來替尼組有更多患者未出現疾病進展，46.4%的患者在3年中未出現疾病進展，克唑替尼組只有13.5%患者在3年中未出現疾病進展。
更新的OS數據顯示，兩組的OS數據仍未成熟，但相比克唑替尼組，阿來替尼組降低了31%的死亡風險（HR=0.69，95%CI:0.47～1.02）。對於基線有CNS轉移的患者，阿來替尼組降低了40%的死亡風險（HR=0.60，95%CI:0.34～1.05）；而基線無CNS轉移患者，阿來替尼組同樣具有優勢，降低23%的死亡風險（HR=0.77，95%CI:0.45～1.32）。4年的OS率，阿來替尼組高達64.5%（95%CI:55.6%～73.4%），而克唑替尼組為52.2%（95%CI:42.6%～64.8%）。
安全性分析顯示，阿來替尼組更具優勢。儘管阿來替尼組患者接受治療的時間更長（27.7個月vs 10.8個），但是阿來替尼組仍然顯示出更好的安全性，3～5級不良事件發生率更低，為48.7%，而克唑替尼組則達到55.0%。
在此病例研究中，PD-L1腫瘤比例評分(TPS)在胸腔積液中≥50%，而在胸膜組織中為0%。基於先前免疫檢查點抑制劑在EGFR/ALK突變的轉移性NSCLC中的研究，EGFR/ALK突變腫瘤患者不能從免疫檢查點抑制劑中獲益，無論PD-L1表達如何。Keynote001研究顯示，帕博利珠單抗治療PD-L1表達≥50%NSCLC中，EGFR野生型NSCLC患者的ORR為40%，中位OS為15.7個月，但在突變型患者中，ORR僅為20%，中位OS僅為6.5個月，提示EGFR突變型NSCLC使用PD-1抑制劑的療效明顯劣於EGFR野生型患者，因此目前NCCN指南並不推薦EGFR突變NSCLC患者接受免疫治療，ALK重排患者也是如此。
總結
隨著阿來替尼作為ALK +轉移性NSCLC的一線治療的地位越來越明確，當患者使用阿來替尼治療時，了解ALK耐藥模式和適當的藥物順序將變得更加重要。儘管免疫療法改變了轉移性NSCLC的治療，但無論PD-L1 表達如何，在EGFR或ALK突變腫瘤的一線治療中，免疫療法不會被優先考慮。
原文連結：https://www.cancernetwork.com/lung-cancer/targeted-therapy-mutation-driven-metastatic-nonsmall-cell-lung-cancer