童朝暉（左二）與同事在武漢。圖源：朝陽RICU
- 編者按 -
呼吸危重症專家童朝暉教授是首都醫科大學附屬朝陽醫院副院長，2003年參加抗擊非典，今年1月18日抵達武漢，是國家派往武漢的中央指導組專家成員，重點指導和負責武漢危重症患者的臨床救治。
以下為童朝暉從武漢發來的2月14日-2月21日的診療筆記。希望對一線的醫生有所啟示。
童朝暉 首都醫科大學附屬北京朝陽醫院副院長
撰文 | 童朝暉
氯喹剛剛寫入第6版新冠病毒肺炎診療方案。關於 「磷酸氯喹治療新型冠狀病毒肺炎的專家共識」 也剛剛發表在中華結核和呼吸雜誌。氯喹是老藥新用，儘管如此，由於多年不用，相信大多數臨床醫生對它的用法和有關注意事項並不清楚，在這裡跟大家分享一下，提醒大家注意！！！
一. 抗病毒活性研究基礎
兩個獨立研究團隊發現氯喹在細胞水平上具有抗 SARS-CoV 活性。比利時魯汶大學大學研究結果顯示，磷酸氯喹能夠抑制 SARS-CoV 誘導的Vero E6細胞系中病毒複製，50%抑制濃度 [IC50=（8.8±1.2）μm] 接近急性瘧疾治療期間所達到的氯喹血漿濃度，這一數值明顯低於50%細胞抑制濃度[CC50=（261.3±14.5）μm]，提示氯喹對該細胞系應用的安全性。同時氯喹的抗病毒活性能延長至感染後5 h，而不會顯著下降。美國疾控中心團隊的研究進一步闡明，氯喹是通過減少 Vero E6細胞表面血管緊張素轉化酶2（ACE2）受體的末端糖基化、干擾SARS-CoV與ACE2受體結合來發揮抑制病毒複製的作用。氯喹對α群HCoVs，如HCoV-229E也有抑制作用。日本千葉大學團隊發現，氯喹通過抑制p38絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）激活來抑制HCoV-229E在L132人胚胎肺細胞株上的複製。
2020年1月21日 Science China Life Sciences 在線發表論文，通過生物學分析發現2019-nCoV刺突（S）蛋白與SARS-CoV的S蛋白結構相似，也能通過S蛋白與宿主細胞表面ACE2受體結合，從而感染宿主的上皮細胞。而中國科學院武漢病毒研究所與軍事醫學科學院毒物藥物研究所的聯合研究結果表明，在細胞水平上，瑞德西韋（Remdesivir，GS-5734）和氯喹（Chloroquine，Sigma-C6628）能夠有效抑制2019-nCoV感染。
二. 禁忌證和相對禁忌症
1. 年齡＜18歲或年齡＞65歲。
2. 處於妊娠期的女性患者。
3. 明確對4-氨基喹啉類化合物過敏的患者。
4. 患有血液系統疾病的患者。
5. 患有慢性肝、腎疾病並達到終末期的患者。
6. 患有心律失常、慢性心臟病的患者。
7. 已知患有視網膜疾病、聽力減退或聽力喪失的患者。
8. 已知患有精神類疾病的患者。
9. 皮膚疾病（包括皮疹，皮炎，銀屑病）。
10. 葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（G6PD）缺乏症。
11. 因原有基礎疾病必須使用洋地黃類藥物、保泰松、肝素、青黴胺、胺碘酮、苄普地爾、多潘立酮、氟哌利多、氟哌啶醇、阿奇黴素、阿司咪唑、紅黴素、克拉黴素、泊沙康唑、美沙酮、普魯卡因胺、氫氯噻嗪、司帕沙星、左氧氟沙星、莫西沙星、西沙比利、吲達帕胺、氯丙嗪、鏈黴素、肝素、青黴胺、氯化銨、昂丹司瓊、阿撲嗎啡、奧曲肽單胺氧化酶抑制劑、氟羥強的松龍的患者。
三. 不良反應的觀察
1. 一般不良反應：頭暈、頭痛、眼花、食慾減退、噁心、嘔吐、腹痛、腹瀉、耳鳴、煩躁等。反應大多較輕，停藥後可自行消失。
2. 眼睛毒性：
（1）因氯喹可由淚腺分泌，並由角膜吸收，在角膜上出現瀰漫性白色顆粒，停藥後可消失。
（2）蓄積毒性：本品相當部分在組織內蓄積，久服可致視網膜輕度水腫和色素聚集，出現暗點，影響視力，有出現視網膜病（黃斑病變）、黃斑變性的報道，視網膜病的危險因素包括年齡、持續治療時間、每日最高劑量和（或）累計劑量，常為不可逆。
3. 嚴重椎體外系疾病：如肌張力障礙、運動障礙、伸舌、斜頸等，症狀常於停藥或對症治療後緩解。
4. 心臟毒性：引起竇房結的抑制，導致心律失常、休克，嚴重時可發生阿-斯綜合徵，而導致死亡。
5. 血液系統：溶血、再障、可逆性粒細胞缺乏症、血小板減少等較為罕見。
6. 其他：藥物性精神病、白細胞減少、紫瘢、皮疹、皮炎，光敏性皮炎乃至剝脫性皮炎、銀屑病、毛髮變白、脫毛、神經肌肉痛、輕度短暫頭痛等。
四. 禁止聯用藥物
（1）心血管類：洋地黃類藥物（地高辛、去乙醯毛花苷、洋地黃毒苷、毒毛花苷K）、抗心律失常藥物（Ia類：奎尼丁、普魯卡因胺、普魯卡因胺、III類：胺碘酮、索他洛爾、伊布利特、決奈達隆）、苄普地爾、氫氯噻嗪、吲達帕胺；
（2）抗生素類：喹諾酮類、大環內酯類（紅黴素、克拉黴素、阿奇黴素）、三唑類抗真菌藥物（氟康唑、氟立康唑、伊曲康唑、泊沙康唑）、青黴胺、鏈黴素；
（3）中樞神經系統藥物：美沙酮，三環類抗抑鬱藥（阿米替林、丙咪嗪、多塞平、氯米帕明、美利曲辛）、西酞普蘭、抗精神病藥（氟哌利多、氟哌啶醇、氯丙嗪）；單胺氧化酶抑制劑：苯乙肼、異煙肼、異卡波肼、司來吉蘭、反苯環丙胺、嗎氯貝胺、帕吉林等；
（4）胃腸用藥：胃動力藥（多潘立酮、西沙比利）、止吐藥（昂丹司瓊、多拉司瓊）；
（5）其他：保泰松、氟羥強的松龍、肝素、阿司咪唑、氯化銨、阿撲嗎啡、奧曲肽、特非那定、三氧化二砷。
在ICU救治重症患者的過程中，經常會用到血管活性藥物，在重症冠狀病毒肺炎患者的救治中亦是如此。查房中，我們觀察到一些患者常用到大劑量、同時使用多種血管活性藥物，但患者對於藥物的反應並不是很好。血管活性藥物的應用時機？如何選擇？
首先要判斷這些重症患者低血壓的原因，不要急著先應用血管活性藥。重症新冠肺炎患者跟平時收治的重症肺炎患者類似，往往有高熱，出汗，丟失的水分多，入院前在外面輾轉的時間比較長，存在明顯入量不足；儘可能計算患者近期出入量；也可以檢查患者的皮膚彈性、尿的顏色等，進入ICU以後，應該考慮首先補液擴容。在充分補液的情況下，如果循環血壓還偏低，循環不穩，再考慮使用血管活性藥物。
指南對於嚴重膿毒症/膿毒性休克患者使用血管活性藥物的時機和藥物種類的推薦應當能夠借鑑到我們本次重症新冠肺炎患者的救治過程中：患者的液體復甦應當儘早開始，對給予足夠液體復甦治療仍然存在組織低灌注的患者可使用血管活性藥物使MAP達到65mmHg以上。臨床上，血管活性藥物選用的時機實際上非常關鍵，過早使用血管活性藥物可能掩蓋患者液體復甦的效果，無法正確評價液體復甦是否充分，但對於特殊患者，MAP目標值應根據患者的合併基礎疾病和組織灌注等情況而定。
血管活性藥物種類的選用也非常重要，常見的血管活性藥物包括去甲腎上腺素、腎上腺素、血管加壓素、多巴胺、多巴酚丁胺這幾種藥物，他們各有自己的特點同時也有需要我們特別警惕的副作用。根據指南推薦，去甲腎上腺素是首選血管活性藥物，但需要注意藥物在使用過程中帶來的一些與兒茶酚胺相關的副反應，近年有研究提出針對去甲腎上腺素的兒茶酚胺副作用而開發的選擇性血管加壓素V1A受體激動劑，但JAMA在2019年的研究表明二者對膿毒性休克30天預後的改善效果無明顯差異。整體而言，去甲腎上腺素的使用是相對安全的，在斟酌去甲腎上腺素和多巴胺的應用時，一項納入11項RCT的meta分析結果不支持常規使用多巴胺治療膿毒性休克，研究顯示，與多巴胺相比，去甲腎上腺素可降低患者病死率並可顯著降低發生心律失常的風險。在大劑量去甲腎仍無法達到理想血壓水平時，可以加用血管加壓素，VASTT研究結果顯示: 單用去甲腎上腺素與聯用血管加壓素相比患者28天及90天病死率及嚴重不良事件發生率差異無統計學意義，但亞組分析結果提示，對於病情較輕的患者，聯合使用去甲腎上腺素和血管加壓素可能降低28天病死率。在重症新冠肺炎患者中科學合理地選用血管活性藥物是非常必要的。
在這裡要告訴大家的是，病毒只有進入人體和細胞結合，並進到細胞內才能發揮作用。在一般的物體表面是不能發揮作用，且存活不了多久的……
大家都知道感染了新型冠狀病毒容易引起肺炎，但關於冠狀病毒是如何進入人體，進入後又對於肺臟造成了怎樣的傷害以及人體會採取哪些防禦機制來清除病毒？今天，希望從以下幾個方面簡單科普一下。
目前已明確的新型冠狀病毒受體是血管緊張素轉換酶2（ACE2）, 新型冠狀病毒特別喜歡富含ACE2的黏膜上皮細胞，而粘膜廣泛分布在我們的口鼻，呼吸道結膜，當病毒以飛沫傳播等形式接觸到了人的粘膜，進而與ACE2受體結合，感染就開始了。
2003年SARS患者肺部病變的組織病理學觀察結果也顯示出間質水腫和炎症細胞浸潤，還存在瀰漫性的肺泡損傷（DAD），此外還有對肺間質小動脈壁的損害。本次新冠肺炎初步的病理證實：SARS-COV2肺炎肺病變加重為合併瀰漫性肺泡損傷（DAD），早期病變為病毒性間質性肺炎，肺水腫相對比較突出。在臨床上則表現為發熱、咳嗽、氣短，重者出現呼吸困難、休克、多器官功能衰竭，甚至出現生命危險。
新型冠狀病毒進入人體後即會激活人體的免疫反應。 在2010年就有學者利用小鼠SARS模型，詳細闡明了SARS病毒感染後免疫系統是如何應對的，第一波免疫反應發生在病毒感染之後第2～3天，病毒滴度在這期間達到峰值，主要是氣道上皮細胞和肺泡巨噬細胞等固有免疫細胞發揮作用，這些細胞產生趨化因子，進一步募集更多的免疫細胞，固有免疫系統的激活在感染早期階段對於控制病毒複製起到重要作用。第二波免疫反應在感染後第7天左右啟動，以適應性免疫為主，強烈的病毒特異性T細胞反應（尤其是CD4 + T細胞）與肺炎同時發生，並大約在第9天完全清除病毒。當病毒從肺中清除時，病毒對肺的損害就停止了，B細胞產生抗體，在抗病毒免疫的過程中發揮重要作用。值得我們注意的是免疫細胞介導的抗病毒反應雖然有助於清除病毒，但也可能導致肺部炎症進一步加重。
同為冠狀病毒，且有較高的同源性，SARS病毒在人體激活的免疫反應對於新型冠狀病毒有一定的借鑑意義，但同時，介於目前已經成功構建了新型冠狀病毒的動物模型（包括小鼠，猴等），相信很快就能闡明新型冠狀病毒激活的免疫反應過程。
需要強調的是新冠肺炎是新發疾病，還有很多未知東西。科學家、臨床專家還是應該像平時一樣堅持科學、辯證思維、證據依據充分診療患者。不建議以個人個案經驗來推薦治療。
近期我們從患者的臨床資料總結髮現，相當一部分患者在感染後出現了淋巴細胞絕對值計數的減少，在危重患者中更明顯，持續的淋巴細胞減少似乎與患者的不良預後相關，那些最終死亡的患者似乎有著更低的淋巴細胞絕對計數值。
多篇發表在 JAMA，Lancet 和 NEJM 的臨床資料回顧也認為淋巴細胞減少是本次新冠病毒感染的一個臨床特點，並且在幾次修訂診療方案中，淋巴細胞減少都作為重要指標被提到。這引發我們的思考，淋巴細胞絕對計數是否可以作為患者預後不良的預測指標呢？這裡我們就要提到冠狀病毒進入人體後的一些免疫反應過程，冠狀病毒在進入人體後首先會激發先天性免疫反應，緊隨其後的便是適應性免疫的激活，其中T細胞，尤其是CD4+T細胞核CD8+T細胞發揮了重要的抗病毒作用。有研究證明在感染SARS-CoV時，CD4+T細胞的耗竭與免疫介導的間質性肺炎和SARS-CoV從肺里的清楚延遲有關。同時，也有研究提示MERS-CoV和SARS-CoV都會通過不同的機制誘導T細胞凋亡。在感染的後期，具有抗病毒作用的T細胞的耗竭可能會延長感染時間並促進病毒存活。
實際上，不僅僅COVID-19患者表現出明顯的淋巴細胞減少。發表在新英格蘭雜誌的納入了412名H1N1患者的回顧性研究表明68.1%的成年患者和92.3%的兒童臨床上有淋巴細胞減少（成人＜1500/mm2；兒童＜3000/mm2），H5N1感染中也觀察到約73%的患者存在淋巴細胞減少，並且死亡組患者比存活組患者的淋巴細胞數更低。2003年的SARS亦是如此，一項納入157名SARS患者的臨床研究表現，約98%的患者存在淋巴細胞減少，病死患者的屍檢結果表明在淋巴器官中可以觀察到淋巴細胞減少的顯像，此外CD4+T細胞核CD8+T細胞的細胞數量減少與不良預後相關，在1篇關於MERS冠狀病毒的回顧性研究發現約34%的患者存在淋巴細胞數量減少。
我們通過回顧分析 COVID-2019 患者發現，與輕症患者相比，重症患者的淋巴細胞數量顯著減低，且死亡組患者的淋巴細胞水平更低，次外淋巴細胞絕對值對於重症有良好的的診斷價值，敏感性和特異性均很高，除了淋巴細胞水平，我們還觀察到其他的臨床指標也變化顯著，包括：乳酸脫氫酶，C-反應蛋白和肌鈣蛋白。這告訴我們在新冠病毒肺炎患者的治療中，除密切觀察患者的生命體徵，還應密切關注一些重要的實驗室指標的急劇變化，或許會對患者的病情進展有重要提示作用。
2003年SARS後，人類又經歷了H5N1、H1N1、H7N9、MERS等病毒的肆虐，漫長的17年，國內、外找到了有效的抗病毒藥嗎？從來就沒有什麼救世主，也不會有什麼特效抗病毒藥，全靠我們自己。大家不要忘了危重症患者的救治永遠是綜合治療、支持和保護治療。因此，不僅普通老百姓要講科學，科學家、科研工作者、臨床專家更應該講科學。
每當國家有災難和疫情的時候，人們都會希望能找到一種特效藥物來控制疫情和疾病。上學的時候，老師就告訴我們不能以個體和個案的經驗來證明什麼，這是不嚴謹不科學的。最近總是聽見有人說 「我用了xx藥物治好了一個病人」、 「我用了xx方案治好了一個病人」、甚至給領導彙報工作時也這麼講。久居在海外的華人也跑出來說什麼獨特的（國內早已熟知）新機制、獨一無二的藥物等。就現在湖北的疫情來講，最重要的工作是積極防控，控制源頭、找到有效的防控措施，並積極推進落實；同時積極收治患者( 不管是確診、臨床診斷、還是疑似病例，分層分類收治)，應收應治、盡收盡治。
對於危重症患者的救治要關口前移，嚴密觀察和監護患者的生命體徵，特別是氧合、心率、血壓等。通過近一個月的臨床救治和觀察，我們發現很多重症患者在使用經鼻高流量和無創通氣（吸氧濃度多為100%）時，氧合指數（PaO2/Fi02）多小於150mmHg，甚至小於100mmHg，且持續較長時間，患者明顯處於缺氧狀態，器官功能已造成不可逆的損害，即使後來再進行氣管插管有創通氣、體外膜肺（ECMO），患者的救治成功率也很低。因此，對於在100%的給氧及較高條件下的無創通氣2小時，氧合指數仍小於150mmHg的患者，應該儘早進行氣管插管有創通氣;對於有創通氣，在高PEEP、規範俯臥位通氣24小時後氧合指數仍小於100mmHg，應該考慮體外膜肺支持技術（ECMO）。
北京朝陽醫院在國內最早成立呼吸ICU（RICU）。堅持了近20年的呼吸支持、呼吸治療技術及氣道管理全國培訓工作，在這方面積累了豐富的經驗，也經歷過2003年SARS的考驗。如何做好新冠肺炎呼吸衰竭氣管插管患者的氣道管理，同時保護好自己呢？今天分享給大家。
撰文 | 張春艷 童朝暉
1. 吸痰護理
· 推薦使用密閉式吸痰技術，避免斷開呼吸機以減少氣溶膠的播撒；
· 掌握密閉式吸痰管三通接頭各部位的正確連接與使用（如圖）；
· 使用中的密閉吸痰管除非破損或污染，無需每日更換；
· 按需吸痰，避免頻繁吸痰導致患者嗆咳，引起患者氧合和血壓波動；對於深度鎮靜咳嗽反射弱的患者，注意觀察呼吸機壓力及潮氣量情況，結合聽診進行吸痰。
2. 呼吸機管理及運轉情況觀察
· 使用一次性呼吸機管路，無需常規更換；
· 呼吸機呼氣端放置細菌過濾器，過濾器變濕後增加氣道阻力，注意觀察患者通氣情況，必要時及時更換過濾器；
· 對於重複使用的各種接頭，用雙層黃色垃圾袋包紮，噴洒消毒劑後裝入一次性耐壓硬質紙箱內密封，紙箱表面標識「涉疫情待消毒復用物品」，運送至消毒供應中心消毒滅菌處理；
· 新冠病人急性期呼吸驅動高，注意人機協調性，避免呼吸機頻繁報警，必要時給予患者鎮靜甚至肌松；
· 如給予患者實施了肺復張，過程中血流動力學會有較大波動，護士應注意觀察患者心率、血壓、血氣及呼吸機參數的變化情況，同時警惕氣壓傷的發生；
· 儘量避免斷開呼吸機，以免PEEP消失造成肺塌陷；如因更換密閉吸痰管等原因必須斷開呼吸機管路，在斷開前設置待機模式，並短暫夾閉人工氣道。
3. 氣囊管理
· 維持氣囊壓力25-30cmH2O，注意觀察患者及呼吸機運轉情況，避免氣囊漏氣；
· 每6-8h應用測壓表測量並調整氣囊壓力維持在適宜範圍；
· 推薦採用聲門下分泌物引流（SSD）進行氣囊上滯留物清除，避免斷開呼吸機手法清除氣囊滯留物，以避免氣溶膠播撒。
4. 氣道濕化
· 推薦採用主動加溫濕化器，特別是內含加熱導絲的伺服型濕化器進行氣道濕化，注意觀察氣道濕化效果及患者痰液情況。
5. 霧化吸入
· 如需進行霧化治療，首選帶霧化吸入功能的呼吸機；如需外接霧化器，建議首選振動篩孔霧化器。
6. 胸部物理治療
· 儘量避免胸部物理治療；
· 可採用體位引流促進痰液引流。
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