在本周末即將召開的ACC.20年會上，抗栓治療仍是萬眾矚目的焦點，多項研究將探討經皮冠狀動脈介入治療（PCI）後的抗血小板治療策略問題。PCI術後患者長期存在非常高的再發心血管事件風險，需要強化術後管理來減少死亡和心肌梗死的發生，抗血小板治療是改善預後的重要策略。今天我們從指南出發，來探討一下PCI術後雙抗治療的熱點問題。
01 PCI術後一年MACE風險高，需強化抗栓治療
PCI是治療冠心病的重要手段，但它只是局部治療，而動脈粥樣硬化是不斷進展的，術後患者仍然存在較高的血栓形成風險。冠心病患者常存在糖尿病、高脂血症、吸煙等導致血栓形成的高危因素，處於血小板活化和纖溶活性下降的狀態；PCI是創傷性操作，可導致斑塊結構改變甚至破裂，破壞內皮完整性，成為血栓形成的誘發因素；此外，支架作為異物也會誘導血小板聚集，導致局部血栓形成，進而出現致命性的併發症。
圖1 PCI術後支架內血栓形成，堵塞冠脈
PROSPECT研究[1]顯示，PCI術後患者依然面臨較高的風險——3年內主要不良心血管事件（MACE）發生率高達20%，其中超過60%發生在第一年。
長期、恰當的抗血小板治療是減少臨床事件的一個不可缺少的環節。對於PCI術後患者來說，單一抗血小板是遠遠不夠的，需要更強化的雙聯抗血小板方案長期治療。過早停用雙聯抗血小板治療，無疑會增加患者後續MACE事件的發生率。
02 PCI術後抗血小板治療方案如何選？指南是準繩
阿司匹林和P2Y12受體抑制劑雙聯抗血小板治療是PCI術後抗栓治療的主要手段，這一點已經得到了大量研究的印證。2001年發表的CURE[2]及PCI-CURE[3]研究奠定了阿司匹林加氯吡格雷雙抗治療的基礎，開啟了雙抗治療時代。此後，越來越多的研究證實了雙抗治療的重要性。基於充分的研究證據，諸多國內外指南對PCI術後雙抗治療作了推薦，需要說明的是，由於ACS和CCS患者的風險不同，雙抗的藥物選擇和持續時長並不一致。首先來看一下急性冠脈綜合徵（ACS）患者的抗栓治療推薦。我國和歐美近期發布的指南一致認為，ACS患者無論是否接受介入治療，使用何種支架，若無出血高風險，均需採用阿司匹林加一種P2Y12受體抑制劑治療至少12個月（表1）。
表1 ACS患者PCI術後抗血小板治療推薦
縱觀近年來陸續頒布的指南，由於PCI術後1年內MACE風險較高，對於雙抗方案中P2Y12受體抑制劑選擇，早期指南優先推薦氯吡格雷，而新近指南優先推薦更強效的藥物，這也表明PCI術後高風險患者需要更強的抗血小板治療，以取得更大的獲益。對於慢性冠狀動脈綜合徵（CCS）患者PCI術後的抗栓治療，雖然同樣接受PCI治療，但CCS患者的風險仍低於ACS，對於抗血小板的強度和時長也低於ACS。2019 ESC最新指南[7]強調，阿司匹林是抗血小板治療的基礎，建議PCI術後給予阿司匹林聯合氯吡格雷治療6個月，除非存在致命性出血風險。 表2 CCS患者PCI術後抗栓治療推薦[7]
03 最新研究發布，能否撬動指南推薦？
近期，一些研究對PCI術後患者的抗栓治療方案進行了新的探索，例如GLOBAL LEADERS研究和TWILIGHT研究等。這些研究結果會對當前的DAPT策略產生影響嗎？
GLOBAL LEADERS試驗[8]對15968例入組患者觀察2年的結果顯示，與對照組相比，試驗組替格瑞洛單藥方案並未降低PCI術後患者的心血管風險，也沒有降低大出血事件風險。《柳葉刀》雜誌同期發表的社評[9]認為，GLOBAL LEADERS試驗未能證實單藥替格瑞洛優於標準DAPT治療方案，臨床治療策略不會因此改變，阿司匹林仍是抗血小板治療的GLOBAL LEADER，再次肯定了阿司匹林在心血管疾病二級預防中的基石地位。 TWILIGHT試驗[10]數據顯示，替格瑞洛單藥顯著降低了BARC 2、3或5型出血風險，兩組在降低關鍵次要終點，即缺血性復合事件風險方面療效相當。然而，該研究入組時排除了既往卒中、STEMI或出血極高危患者等高危人群，可能會導致研究結果的偏差，也排除了前三個月發生缺血事件、出血事件、不耐受DAPT等患者（約占入組人數21%），因此試驗結果的適用人群相對受限。另外，對於CCS患者仍然採用了15個月的雙抗治療作為對照，遠遠長於當前指南推薦的6個月，這種情況下產生上述的出血終點結果並不意外。指南建議高出血風險人群適當縮短雙抗時間，TWILIGHT試驗在該人群中做了很好的探索，證明了DAPT三個月後給予單抗方案是可行的，但由於缺乏其他單藥治療組，該試驗未能回答單抗方案何者更優的問題。
PCI術後患者如果沒有高出血風險，仍然應該堅持雙抗治療12個月，阿司匹林仍然是抗血小板治療的基礎用藥。
結 語
PCI術後患者心血管事件風險很高，初始需要雙聯抗血小板治療。基於現有的證據，應遵循指南推薦，區分ACS與CCS患者，在阿司匹林基礎上加用P2Y12藥物12個月或6個月。治療中應關注出血風險，有高出血風險患者可適當縮短DAPT時間；無高出血風險者仍應堅持足程雙抗治療，對其中缺血風險高的ACS患者，可延長雙抗最長至36個月。近期一些新的研究，並不足以改變當前的治療策略。未來，PCI術後抗血小板治療有何進展，我們拭目以待。
參考文獻：
[1] Stone GW, Maehara A, Lansky AJ, et al. A prospective natural-history study of coronary atherosclerosis. N Engl J Med. 2011; 364(3): 226-235.
[2] Yusuf S, Zhao F, Mehta SR, et al. Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevation. N Engl J Med. 2001; 345(7): 494-502.
[3] Mehta SR, Yusuf S, Peters RJ, et al. Effects of pretreatment with clopidogrel and aspirin followed by long-term therapy in patients undergoing percutaneous coronary intervention: the PCI-CURE study. Lancet. 2001; 358(9281): 527-533.
[4] Neumann FJ, Sousa-Uva M, Ahlsson A, et al. 2018 ESC/EACTS Guidelines on myocardial revascularization. Eur Heart J. 2019; 40(2): 87-165.
[5] 中華醫學會心血管病學分會, 中華心血管病雜誌編輯委員會. 急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南（2019）. 中華心血管病雜誌, 2019, 47(10): 766-783.
[6] 中華醫學會心血管病學分會, 中華心血管病雜誌編輯委員會. 非ST段抬高型急性冠狀動脈綜合徵診斷和治療指南（2016）. 中華心血管病雜誌, 2017, 45(05): 359-376.
[7] Knuuti J, Wijns W, Saraste A, et al. 2019 ESC Guidelines for the Diagnosis and Management of Chronic Coronary Syndromes: The Task Force for the Diagnosis and Management of Chronic Coronary Syndromes of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J 2019; Aug 31: [Epub ahead of print].
[8] Pascal Vranckx, Marco Valgimigli, Peter Jüni, et al. Ticagrelor plus aspirin for 1 month, followed by ticagrelor monotherapy for 23 months vs aspirin plus clopidogrel or ticagrelor for 12 months, followed by aspirin monotherapy for 12 months after implantation of a drug-eluting stent: a multicentre, open-label, randomised superiority trial. Lancet. 2018; 392(10151): 940-949.
[9] Bhatt DL. Aspirin-still the GLOBAL LEADER in antiplatelet therapy. Lancet. 2018; 392(10151): 896-897.
[10] Mehran R, Baber U, Sharma SK, et al. Ticagrelor with or without Aspirin in High-Risk Patients after PCI. N Engl J Med. 2019; 381(21): 2032-2042.