前 言
自從2019年12月至2020年1月，我國湖北省武漢市出現新型冠狀病毒感染性肺炎（novel coronavirus pneumonia，NCP）的爆發，並迅速向全國擴散，並有向全世界蔓延的趨勢。NCP的主要臨床表現為發熱、咳嗽、呼吸困難及外周白細胞計數低下或正常和淋巴細胞計數低下。經過病毒鑑定與分離，證實NCP的病原體是一種新型的冠狀病毒（2019－nCoV）。傳染源疑為市場販賣的蝙蝠、竹鼠、獾、果子狸、蛇等野生動物，中間宿主可能為穿山甲。2020年1月23日，根據《中華人民共和國傳染病防治法》，武漢市被列為疫區並採取封鎖措施，隨後不少省、直轄市和自治區陸續啟動突發公共衛生事件一級響應。至2020年2月1日，我國所有省、直轄市和自治區均有新冠肺炎確診病例，我國香港、澳門和台灣地區以及韓國、日本、越南泰國、新加坡、馬來西亞、菲律賓、印度、澳大利亞、法國、德國、芬蘭、美國均有病例報告。2020年1月30日，WHO宣布將2019－nCoV疫情列為「國際關注公共衛生突發事件」（Public Health Emergency of International Concern，PHEIC）。和2003年流行的SARS相比，2019－nCoV的傳播力更強，截止2020年2月8日，中國報告確診病例34673例，死亡724例，其他國家合計確診289例，死亡1例。確診病例的迅速增加使得NCP的防控形勢異常嚴峻。
儘管NCP的臨床表現以呼吸道症狀為主，但也有部分病例出現嚴重的心血管系統損害。另外，也有部分病例合併心血管系統基礎疾病，導致病人的死亡率增加。因此，了解2019－nCoV所致心血管系統損害及相關的機制，對患者的及時有效的治療及降低病死率有重要的意義。
作者：鄭穎穎[1]張金盈[1]馬依彤[2]謝翔[2]
單位：鄭州大學第一附屬醫院（鄭州大學第一臨床學院、河南醫科大學第一附屬醫院）[1]，新疆醫科大學第一附屬醫院[2]
來源：心血管健康聯盟信息平台
一、2019－nCoV概述
冠狀病毒（coronavirus，CoV）歸類於套式病毒目（Nidovirales）冠狀病毒科（Cirinaviridae），為單股正鏈RNA病毒（+ssRNA），外膜有蘑菇狀蛋白刺突（spike），使病毒形如王冠狀。冠狀病毒科分α－CoV、β－CoV、γ－CoV和δ－CoV四個屬，分別有7、7、2和3個種。動物宿主廣泛，目前發現有蝙蝠、鼠類、鳥類、家禽和家畜。蝙蝠是最為重要的自然宿主，約35％所攜帶的病毒為冠狀病毒，迄今至少從中鑑定了十幾種新型冠狀病毒。
2019－nCoV是一種新型的冠狀病毒，形態呈圓形或橢圓形，常為多形性，直徑60～140 nm，基因組為單正鏈RNA，有包膜，包膜上有蘑菇狀蛋白刺突使病毒體形如王冠狀。從新冠肺炎病人分離的一株2019－nCoV ssRNA全長29903 bp（GenBank：MN908947.3）。2019－nCoV屬於β－CoV，與SARS－CoV和MERS－CoV明顯不同。從9例新冠肺炎病人中分離的2019－nCoVssRNA序列相似性高達99.98％，與2018年分離自浙江省舟山地區蝙蝠SARS樣冠狀病毒（SARS－like CoV）bat－SL－CoVZC45和bat－SL－CoVZXC21株序列同源性85％以上，S刺突蛋白含SARS－CoV相似的受體結合結構域（receptor－bindingdomain）。採用β－CoV基因組中一個互補迴文序列進行分析，發現2019－nCoV可能來自菊頭蝠（Rhinolophus），但與SARS－CoV差距較大，存在大量可變翻譯，提示2019－nCoV變異快並有較強的宿主適應性。
二、2019－nCoV與血管緊張素轉換酶2
血管緊張素轉換酶2（ACE2）是一種膜結合氨基肽酶，已被證明通過2種不同的重要生理機制對心血管和免疫系統發揮至關重要的作用。ACE2催化包括血管緊張素1至7在內的血管舒張肽的產生。自2000年發現以來，ACE2在心血管及代謝領域進行了深入的研究，並證實了ACE2在心臟功能、高血壓和糖尿病發生髮展中起著至關重要的作用。除此之外，ACE2還被證明是冠狀病毒的功能性受體，比如SARS－CoV，SARS感染是通過SARS－CoV的刺突蛋白三聚體與ACE2胞外催化域的疏水口袋結合而引發的。這種相互作用使細胞內吞作用，膜融合和SARS－CoV進入宿主細胞成為可能。病毒進入後，ACE2蛋白被下調，從而導致Ang II水平的局部升高，這為SARS－CoV感染期間ARDS的頻繁發展提供了分子解釋。ACE2在心臟和肺臟組織均有高表達，因此，ACE2抑制劑除了可以降低血壓、改善心臟功能外，還有望阻止ACE2/SARS－CoV刺突蛋白相互作用並抑制SARS－CoV感染。
2019－nCoV的S刺突蛋白含SARS－CoV相似受體結合結構域，推測其受體應是與SARS－CoV相同的ACE－2。最近發現，亞洲人ACE－2表達水平顯著高於歐美人，男性高於女性，這種差異也解釋了目前新冠肺炎病人男性多於女性，亞洲發病率高的情況。
2019－nCoV主要侵犯肺泡上皮細胞，與ACE2相互作用，導致病人出現呼吸系統症狀。當患者合併心血管系統基礎疾病時，往往症狀較重，可能和這些患者腎素分泌增多，通過負反饋調節導致ACE2分泌增加，為2019－nCoV提供更多的結合位點有關。
三、2019－nCoV與心臟損害
1. 急性心肌損傷
既往就有文獻報道Middle East respiratory syndrome病毒（MERS－CoV）導致急性心肌炎並導致心衰的病例。2019－nCoV和MERS－CoV具有類似的致病性，其感染導致的心肌損傷無疑增加了病人治療的難度和複雜性，也增加了病死率。在武漢最早確診的41名NCP患者中就有12％（5/41）出現病毒相關的心肌損傷，其主要表現為hs－cTnI水平上升（＞28pg/mL）。一旦合併心肌損傷，往往提示病情嚴重。在5例合併心肌損傷的患者中有4人收入ICU。值得注意的是，收住ICU的患者血壓水平明顯高於非ICU患者（平均收縮壓145mmHg vs. 122mmHg, P＜0.001）。Wang等人報告了138例NCP患者，其中有36例重症患者收住ICU，收住ICU的患者的心肌損傷標記物明顯高於非ICU患者（Median：CK－MB,18 U/L vs. 14U/L, P＜0.001; hs－cTnI, 11.0pg/mL vs. 5.1 pg/mL, p=0.004），提示重症患者多合併出現急性心肌損傷。侯等人對2020年1月1日至2020年1月22日期間的84名NCP患者的分析中也發現在疾病的進程中出現心肌損傷的證據，特別是CK及CKMB的升高。另外，在國家衛健委公布的確診及死亡病例中，也出現了一部分以心血管系統症狀為首發症狀的NCP患者，患者就診時無發熱、咳嗽等呼吸道症狀，而以心慌、胸悶等首發症狀就診，最後確診為NCP。在國家衛健委公布的死亡病例中也發現沒有心血管基礎疾病的患者在疾病進展過程中出現了明顯的心臟損傷最後導致死亡的病例。可見NCP患者在感染2019－nCoV的同時，由於全身炎症反應與免疫系統的紊亂，心血管系統症狀和疾病的發生率明顯提高。
2019－nCoV導致心肌急性損傷的機制可能和ACE2有關，和SARS－CoV類似，2019－nCoV通過和ACE2結合感染了細胞，如前所述，ACE2受體廣泛表達於心血管系統，因此與ACE2相關的信號通路可能也在心臟損傷中發揮了作用。另外，也有學者認為NCP患者體內可能存在Th1與Th2反應的失衡，由此引發的細胞因子風暴可能也是心肌損傷的另一機制。另一方面，2019－nCoV導致的肺炎可導致呼吸功能障礙及低氧血症，從而引起心肌細胞的損傷。
2. 2019－nCoV與心血管系統慢性損害
一項對SARS－CoV感染者預後的調查發現，有68％的患者存在高脂血症，44％有心血管系統異常，60％的患者發生血糖代謝紊亂。通過代謝組學分析顯示，SARS－CoV感染者恢復後在長期隨訪過程中發現血脂代謝發生紊亂，特別是游離脂肪酸、溶血磷脂醯膽鹼、溶血磷脂醯乙醇胺和磷脂醯甘油水平的升高。但SARS－CoV導致血脂、血糖代謝紊亂及發生心血管系統慢性損害的機制目前尚不清楚。作為和SARS－CoV結構類似的新型病毒2019－nCoV是否會導致心血管系統的慢性損害值得警惕。應該在治療過程中注意心血管的保護，以及康復期的相關治療中是否對血脂、血糖進行干預值得進一步研究。
3. 2019－nCoV感染合併心血管疾病
一項薈萃分析表明，MERS－CoV感染更易在合併基礎心血管疾病的患者中發生。特別是在重症患者中，有50％的患者合併高血壓及糖尿病，而有高達30％的患者合併心臟疾病。同樣，根據《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案（試行第四版）》中指出，患有基礎疾病的老年人更加容易感染2019－nCoV，特別是高血壓、冠心病、糖尿病的患者，且一旦感染容易發展為重症。因此合併心血管基礎疾病的患者在NCP死亡患者中占到較大比例。Wang等人在對138例患者分析中發現，在重症患者中合併高血壓占58.3％，合併心臟疾病為25％，併發症中有44.4％的患者發生了心律失常。也有數據顯示，60歲以上的患者會出現更多全身症狀，肺炎症狀也更重。因此，2019－nCoV感染合併心血管基礎疾病會加重原有肺炎的病情，使得重症肺炎的發生率增高。另外，根據在國家衛健委公布死亡病例中，35％患者有高血壓病史，17％患者有冠心病史。
當急性冠脈綜合徵（ACS）患者發生2019－nCoV感染往往預後極差。ACS患者由於心肌缺血或者壞死，心臟儲備功能較差，一旦合併重症肺炎，耐受力更低，更易發生心功能不全，導致病情急轉直下。在武漢公布的NCP病例中，有部分患者合併ACS，病情嚴重，死亡率極高。對於合併基礎心臟疾病心功能不全的患者，如果發生2019－nCoV感染，往往病情急劇加重，導致死亡。在這類患者中，2019－nCoV感染是患者病情惡化的誘因。
4. 藥物治療相關心臟損害
NCP的治療過程中常常使用一些抗病毒藥物，Wang等人報道138例NCP患者的治療中有89.9％使用了抗病毒藥物。
《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案（試行第四版）》推薦NCP患者使用洛匹那韋/利托那韋作為抗病毒治療的一線藥物，這兩種藥物為蛋白酶抑制劑，在合併冠心病的患者中使用應該慎重。不推薦和抗凝藥物如利伐沙班及調脂藥阿托伐他汀合用。另外，使用該類抗病毒藥物也會增加血脂水平，有加速冠心病進展可能。阿比多爾是一種非核苷類廣譜抗病毒藥物，體外實驗證明有抗SARS冠狀病毒的作用，但阿比多爾若和阿奇黴素、喹諾酮類等抗生素聯用，可能增加心力衰竭的發生率。干擾素對心臟也有一定的毒性，可導致心臟傳導系統出現障礙。
因此，在NCP治療的過程中，特別是抗病毒治療，需要嚴密觀察患者的心臟毒性。
四、治療
1. 一般治療
包括積極治療原發病，積極進行抗病毒治療，控制NCP的病情進展。同時關注合併心血管疾病的控制與治療，如控制高血壓、糖尿病以及改善患者的心臟功能。對於出現的急性心肌損傷可以合理應用心肌保護藥物和心肌營養藥物，如輔酶Q、維生素C、磷酸肌酸鈉、極化液等。
2. 對於服用ACEI類藥物的建議
由於ACE2是2019－nCoV的功能受體，因此在應用ACEI時應充分考慮其安全性以及對疾病潛在的影響。因此對於NCP合併高血壓的患者，如果正在服用ACEI或ARB，建議改為鈣離子拮抗劑（CCB）。對於重症患者，可以使用緩激肽（Bradykinin，BK2）受體阻斷劑或直接腎素抑制劑阿利吉侖。如果發生低血壓，應該停用降壓藥物。針對ACEI類藥物的應用目前還存在爭議，需要進一步探討。
五、小結
2019－nCoV通過ACE2受體感染宿主細胞引起NCP，同時對心肌產生損傷，儘管具體機制尚不清楚。存在基礎心血管疾病的患者感染2019－nCoV預後較差。
對於急性心肌損傷要積極治療原發疾病，並進行心肌保護治療；對於合併基礎心臟疾病的患者，特別是STEMI，應該在嚴密防護的條件性進行早期再灌注治療；對於2019－nCoV感染合併心血管疾病的患者，儘量避免使用ACEI或ARB。
參考文獻（略）