2019CCO | 邵志敏教授：攻克三陰性乳腺癌，路在何方？

2019年8月16日-19日，中國腫瘤學大會在山水之城·美麗之地重慶召開，本次大會的主題是：腫瘤防治，贏在整合。本次會議吸引了來自全國各地的30000餘名腫瘤醫學界精英共聚首，針對腫瘤預防、診斷、治療和康復等臨床和研究熱點，展開廣泛交流和學術探討。會議期間，復旦大學附屬腫瘤醫院的邵志敏教授對三陰性乳腺癌的治療現狀和未來方向進行了分析和總結，詳情如下：

邵志敏教授

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤，美國婦女若活到85歲，一生中有1/7的機率患乳腺癌。

中國乳腺癌的特點

在國內乳腺癌的發病率也非常嚴峻，發病率不斷上升，同時可以發現，在90年代北京、上海等大中型城市，已成為女性惡性腫瘤發病第一位的腫瘤，而且發病率也在持續上升，發病率增速是美國的2倍。

中國乳腺癌和歐美相比有獨特的特點，比如，發病年齡更年輕，比歐美年輕十歲，愈後相對比較差，三陰性乳腺癌比例高

乳腺癌的分類而治

乳腺癌的治療已經進入了分類治療，乳腺癌的治療已經進入了分子分型時代，部分亞型已找到了有效的治療靶點。比如，腔面型乳腺癌的抗雌激素內分泌治療，HER2陽性乳腺癌的抗HER2靶向治療，而三陰性乳腺癌（TNBC）（ER-、PR-、HER2-）目前缺乏明確的治療靶點，化療是主要的系統治療手段。

臨床上，我們把三陰性羅列成「難治性乳腺癌」，惡性程度高，愈後相對來說比較差，同時還有一個重要的特點：早期復發風險比較高。

TNBC早期探索

2002年就有研究探索TBNC是混合性很強的乳腺癌，可分為六種類型。同時，研究發現TBNC的一些基因組學特點，比如AR和PD-L1表達比較高，這可能為TBNC的治療提供了靶點。

各大指南中可以看到，三陰性輔助治療中系統性輔助治療還是以化療為主。

治療模式的演進

治療模式已從群體治療向分類而治和精準治療的模式演進。分類而治是根據亞類特徵進行治療，其優點是提高了治療的有效性，減少不必要治療；缺點是分類不夠徹底，人群選擇不夠精準。精準治療根據靶標進行治療，其優點是直接針對特定分子靶標進行治療、高特異性；缺點是效價比差、受益人群小

靶向治療

多項研究驗證了靶向治療的成功，PARP抑制劑、免疫檢查點抑制劑治療均取得了陽性結果。

OlympiAD是一項III期多中心臨床研究，302例HER2陰性BRCA1/2胚系突變，2:1隨機接受Olaparib或傳統化療方案治療，結果顯示，Olaparib顯著延長患者的中位PFS，分別為7個月和4.2個月，而未改善OS。

Impassion130研究是一項III期多中心臨床研究，451例轉移性TNBC患者，隨機分配接受一線阿特珠單抗±白蛋白紫杉醇治療，在PD-L1陽性患者中，加用阿特珠單抗可顯著延長患者PFS（7.5個月和5個月）和OS（25個月和15.5個月）。

破解精準治療的困境：分型基礎上的精準治療

「復旦分型」

在2016年發表的研究中，通過145例三陰性乳腺癌證實免疫調節型（IM）、腔面雄激素受體型（LAR）、間質型（MES）、底樣及免疫抑制型（BLIS）四分型是優分型方法，稱之為「復旦分型」。同時，基於全轉錄組數據構建TNBC預後預測模型，區分術後高、低危復發風險組，開展了前瞻性的臨床研究，探索高危患者是否能從更高強度化療中獲益，預計2021年將公布結果。

腔面雄激素受體型（LAR）中細胞周期的激活模式與其他亞型不同，提示細胞周期相關靶向治療，如CDK4/6抑制劑。

免疫調節型（IM）的預後最好，具有高免疫原性，免疫檢查點分子高表達是潛在的治療靶點。

底樣及免疫抑制型（BLIS）基的預後差，高頻BRCA1/2突變及基因組不穩定性相關，按照同源重組修復缺陷（HRD）評分可進一步分類，高HRD亞組可用鉑類及PARP抑制劑。

間質型（MES）的預後差，乳腺癌幹細胞相關的重要通路（STAT3通路）顯著激活，提示可用抗STAT3相關治療。

TBNC的免疫組化分型

利用免疫組化方法，利用AR、CDB、FOXC1、DCLK1四個指標構建TNBC分型，結果顯示免疫組化分型與表達譜分型高度吻合，全可以符合臨床應用。

TBNC的免疫分型

總結

TNBC是目前臨床難治性乳腺癌，本質是一群混合型乳腺癌，在群體治療的基礎上，分類治療和靶向精準治療使TNBC三陰性患者有所獲益，但兩種治療策略均存在缺陷，分子分型基礎上的精準治療是未來方向。