晚期NSCLC分為鱗狀細胞亞型和非鱗狀細胞亞型，其中鱗狀細胞亞型在西方人群中大約占NSCLC的25%，在中國人群中占NSCLC的30~46%。分子檢測技術的進步和靶向藥物的出現改善了驅動基因陽性患者的生存獲益，但是驅動基因陽性的患者主要見於肺腺癌亞型中，在鱗狀細胞癌中的比例相當低，數據顯示，EGFR基因突變在亞洲肺腺癌患者中的陽性率為30%，在亞洲鱗癌患者中約為3%，ALK基因重排在肺腺癌中陽性率約7%，在鱗癌中則更是罕見。隨著免疫治療的研究深入，2019版CSCO指南也更新加入免疫檢查點抑制劑在NSCLC的一線治療推薦。就目前國內對於晚期肺鱗癌的一線治療，主要還是以含鉑雙藥化療為標準治療，當然隨著幾種免疫藥在國內的登陸，也逐漸進入一線治療的常見陣容。本文闡述了化療在肺鱗癌治療的意義。
作者：max
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由於鱗癌亞型的NSCLC患者基因突變率少見，臨床對於晚期鱗癌的治療選擇並沒有像非鱗癌那樣豐富，依舊以含鉑為基礎的化療作為一線標準治療方案。
目前推薦的含鉑雙藥化療（紫杉醇、多西他賽、長春瑞濱或吉西他濱聯合鉑類）是身體狀況較好（PS 0-1）的晚期肺鱗癌患者的一線治療方案，對於PS=2的晚期肺鱗癌患者推薦單藥化療（吉西他濱、紫杉醇、長春瑞濱、多西他賽）。
培美曲賽的劣效性
在肺癌治療中，一直都是劃分為非小細胞肺癌和小細胞肺癌兩種類型，非小細胞肺癌的治療以吉西他濱聯合鉑類為標準治療，2008年JCO發表了一項臨床研究JMDB，從此開創了依據組織分型進行非小細胞肺癌治療的先河。JMDB這項大型隨機Ⅲ期研究，入組1725例Ⅲb~Ⅳ期NSCLC患者，隨機分到培美曲賽/順鉑（PP）及吉西他濱/順鉑組（GP）（1：1）。總體結果顯示，總生存期PP組並不劣於傳統標準的GP組（10.3個月 vs 10.3個月；HR=0.94；95%CI 0.84~1.05）。
但是在亞組分析中，主要分為三類：大細胞癌、腺癌、鱗癌，肺腺癌患者PP組中位OS較GP組有1.7個月的優勢（12.6個月vs 10.9個月；HR=0.84；95%CI 0.71~0.99；P=0.03），大細胞癌中，也同樣觀察到PP的優勢（10.4個月 vs 6.7個月；HR=0.67；95%CI 0.48~0.96；P=0.03），總體非肺鱗癌患者PP比GP組更有生存優勢（P=0.005）；而在肺鱗癌患者中的結果卻是相反的，PP組總生存劣於GP組（9.4個月 vs 10.8個月；HR=1.23；95%CI 1.00~1.51；P=0.05），同時PFS也呈現相同的劣勢（4.4個月 vs 5.5個月）。
因此，培美曲賽聯合鉑類化療方案的適應證為非鱗狀非小細胞肺癌，鱗癌不適合使用培美曲賽治療。
各含鉑雙藥方案的比較
肺鱗癌的標準治療是以鉑類為基礎的雙藥化療，那聯合化療藥的選擇是否會對生存產生影響呢，很少有研究直接對比吉西他濱、紫杉醇、多西他賽等分別聯合鉑類方案在晚期肺鱗癌一線治療的療效。
2015年中國台灣的一項回顧性研究對比了吉西他濱(G)、多西他賽(D)、紫杉醇(T)、長春瑞濱(V))聯合鉑類的療效，篩選了2790例晚期肺鱗癌患者，其中接受G、D、T、V聯合鉑類的占比分別為58.1%、14.5%、11.6%、15.8%，其中年齡大於70歲的患者接受多西他賽聯合鉑類化療的較少，結果顯示總生存分別為8.9、7.9、9.5、8.2個月，無統計學差別（P=0.816）。
NCCN指南中也延續這種觀點，四種方案均為一線Ⅰ類推薦方案。另外關於具有完全自主智慧財產權的紫杉醇脂質體的一項研究，直接頭對頭比較紫杉醇脂質體聯合順鉑與吉西他濱聯合順鉑在一線治療晚期肺鱗癌的有效性和安全性，期待此研究結果的公布。
白蛋白結合紫杉醇與紫杉醇的比較
含鉑雙藥方案的探索仍在繼續，2012年JCO上發表的一項Ⅲ期研究，比較了白蛋白結合紫杉醇與紫杉醇聯合卡鉑在NSCLC治療的療效及安全性，結果顯示，PFS和OS兩者並未觀察到顯著差別，亞組分析上，非鱗癌和鱗癌也沒有生存差異；但是主要研究終點ORR存在顯著差異（見下圖），總體ORR分別為33% vs 25%（P=0.005），更有意思的是，在亞組分析中，鱗癌患者的ORR分別為41%、24%，而非鱗癌患者的ORR分別為26%、25%。鱗癌中白蛋白結合紫杉醇的有效率達到41%，但是沒有生存獲益，這種觀察結果的原因是值得討論探索的。
楊衿記教授領銜的一項類似的Ⅱ期研究CTONG 1002，比較了白蛋白結合紫杉醇/卡鉑與吉西他濱/卡鉑方案在晚期鱗癌患者中的療效及安全性，入組127名未經治療的局部晚期和發生遠處轉移的肺鱗癌患者，主要終點也是ORR，次要終點為PFS、OS、安全性。
結果顯示，白蛋白結合紫杉醇組ORR為46.3%，吉西他濱組為30.4%；同樣在PFS和OS方面並無明顯差異；安全性上，白蛋白結合紫杉醇組出現3級以上的白細胞、中性粒細胞減少更常見。
因此，在臨床上對於化療方案的選擇應該綜合考慮，注意平衡安全性，由於白蛋白結合紫杉醇較高的有效率，在一些晚期肺鱗癌患者腫瘤負荷過大壓迫周邊組織，如支氣管、血管等，為了快速有效緩解症狀是否可以優先考慮白蛋白結合紫杉醇聯合鉑類的化療方案。
順鉑與卡鉑之爭
以順鉑為基礎和以卡鉑為基礎的化療方案，兩者在晚期NSCLC的治療上是否存在同樣的療效，這種爭議依舊存在，Lung cancer上的一篇Meta分析表明，與卡鉑方案相比，順鉑方案具有更高的ORR（RR,0.91;95%CI,0.84~0.99;P=0.02），但是兩種方案的1年生存率沒有差異（RR, 1.00;95%CI, 0.94~1.07; P=0.93）；毒性方面，順鉑方案帶來了更多的3級以上噁心嘔吐和腎毒性，卡鉑方案更傾向發生3級以上的血小板減少，發生3級以上的貧血、中性粒細胞減少和神經毒性的風險兩者相當。另外，順鉑方案傾向於引起更多與治療相關的死亡，但是沒有統計學意義（OR, 0.70; 95%CI,0.48~1.02;P=0.06）。
據此得出，順鉑有更好的總體反應率，但是在生存獲益上兩者沒有區別，因此在治療選擇上，安全性便起到較為重要的角色，對於腎功能正常和能較好忍受胃腸道反應的患者，可能順鉑更加適合；另一方面，卡鉑方案或許更加適合那些不能忍受順鉑毒性並且有良好的造血功能的患者。
奈達鉑
除了順鉑、卡鉑之外，奈達鉑作為順鉑的衍生物出現，為了減少順鉑的毒性反應，如消化道反應、腎毒性等，另外奈達鉑不需要水化來保護腎臟。在I期研究中發現奈達鉑在NSCLC中有良好的抗腫瘤反應，尤其在鱗癌中，劑量限制毒性主要為中性粒細胞和血小板減少。在奈達鉑聯合多西他賽的I~II期研究中，此方案展現了良好的生存數據，客觀反應率為62%，中位PFS為7.4個月，中位OS為16.1個月，但是86%患者出現3級以上的中性粒細胞減少。
一項日本的III期臨床研究WJOG520L，對比奈達鉑聯合多西他賽與順鉑聯合多西他賽在晚期肺鱗癌一線治療的療效和安全性，研究結果顯示，奈達鉑組能顯著延長初治晚期肺鱗癌的OS（13.6 個月vs 11.4個月,HR =0.81;95%CI 0.65~1.02;P=0.037），同樣奈達鉑組出現較多的3級以上中性粒細胞和血小板減少。在日本進行的奈達鉑聯合多西他賽的II、III期研究都出現較為多見的血液系統的不良反應。
陸舜教授認為與奈達鉑的劑量有關，這兩項研究奈達鉑的劑量都為100mg/m2。因此，陸舜教授的一項III期隨機對照研究JUST，奈達鉑採用80mg/m2，研究結果顯示，奈達鉑組與順鉑組的中位PFS無顯著差異（4.63 vs 4.23mos,p=0.056），但是奈達鉑組有更好的ORR（51.5% vs 38.1%,p=0.034）及疾病控制率（96.2% vs 82.5%, p=0.0004）；在毒性反應方面，3級以上白細胞、中性粒細胞和血小板減少兩組沒有差別，同時比日本的研究的發生率減少；3級以上的消化道反應，奈達鉑組比順鉑組發生率低（0% vs 5.0%, p=0.002）。
基於以上兩個III期研究，CSCO指南推薦奈達鉑聯合多西他賽方案用於晚期肺鱗癌一線治療。當然期待奈達鉑與其他細胞毒藥物的聯合在晚期肺鱗癌中的治療的臨床研究的開展。
結語
寫在最後，儘管現在已進入免疫治療的時代，但臨床實踐中需要考慮諸多因素，比如免疫檢查點抑制劑的總體有效性約為20%，相關不良反應的未知性等問題。當然科學是要向前走的，也一定是會向前走的，但是在前進的路上也需要停下來回顧下過去，細胞毒藥物目前還是是腫瘤治療的基礎。
參考文獻：
1.Scagliotti GV, Parikh P, von Pawel J, et al. Phase III study comparing cisplatin plus gemcitabine with cisplatin plus pemetrexed in chemotherapy-naive patients with advanced-stage non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 2008;26:3543-3551.
2.Liao BC, Shao YY, Chen HM,et al.Comparative effectiveness of first-line platinum-based chemotherapy regimens for advanced lung squamous cell carcinoma.Clin Lung Cancer. 2015 Mar;16(2):137-43.
3.Socinski MA, Bondarenko I, Karaseva NA, et al. Weekly nab-paclitaxel in combination with carboplatin versus solvent-based paclitaxel plus carboplatin as first-line therapy in patients with advanced non-small-cell lung cancer: final results of a phase III trial. J Clin Oncol.2012;30:2055-2062.
4.Yang JJ, Huang C, Chen GY,et al.A randomized phase II clinical trial of nab-paclitaxel and carboplatin compared with gemcitabine and carboplatin as first-line therapy in locally advanced or metastatic squamous cell carcinoma of lung.BMC Cancer. 2014 Sep 20;14:684.
5.Lu H, Fang L, Wang XA,et al.A meta-analysis of randomized controlled trials comparing early and late concurrent thoracic radiotherapy with etoposide and cisplatin/carboplatin chemotherapy for limited-disease small-cell lung cancer.Mol Clin Oncol. 2014 Sep;2(5):805-810
6.Shukuya T,Yamanaka T,Seto T,et al. (2015). Nedaplatin plus docetaxel versus cisplatin plusdocetaxel for advanced or relapsed squamous cell carcinoma of the lung (WJOG5208L): a randomised, open-label, phase 3 trial. The Lancet Oncology, 16(16), 1630–1638.
7.Lu S,Chen Z,Hu C,et al.Nedaplatin plus Docetaxel versus Cisplatin plus Docetaxel as First-Line Chemotherapy for Advanced Squamous Cell Carcinoma of the Lung-A Multicenter, Open-label, Randomized, Phase III Trial. .J Thorac Oncol. 2018 Nov;13(11):1743-1749
文章來源: https://twgreatdaily.com/zh-tw/DS7J8GwBJleJMoPMrgoM.html