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文 | vb動脈網
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就在2023年年關，艾伯維與Cerevel Therapeutics達成交易協議，以每股45.0美元收購其所有流通股，總價值約87億美元。僅僅兩周後，BMS和Karuna Therapeutics簽訂最終協議，以每股53.35%的溢價收購Karuna，總交易額約140億美元。
值得注意的是，Cerevel與Karuna都專注於神經科學領域藥物的研發，且雙方核心管線都是毒蕈鹼激動劑。艾伯維一直以來深耕自免賽道，而BMS則在腫瘤領域持續發力。在2023年年末，雙方不約而同地在新賽道斥巨資布局，並且集中在同一個靶點，艾伯維和BMS到底準備做什麼？
看中了什麼？
被併購的兩家公司並沒有產品上市，核心資產均為在研管線。
艾伯維收購的Cerevel成立於2018年，由輝瑞分拆出的神經科學資產和貝恩資本聯合創辦。之後在2020年，Cerevel與SPAC公司AryaSciences合併上市。目前，Cerevel對外公布的有5個進入臨床階段的管線。
進度靠前的管線為Tavapadon，這是一款選擇性靶向多巴胺D1/D5受體亞型的部分激動劑。目前正在開展帕金森症的3項3期試驗以及擴展試驗。預計數據將在2024年陸續公布。
不過Tavapadon並非Cerevel的核心資產，具有高選擇性的靶向毒蕈鹼m4正向變構調節劑（PAM）Emraclidine才被認為是Cerevel最具價值的資產，這是一款潛在的Best-in-Class藥物和下一代抗精神病藥物，適應症為精神分裂症。
BMS併購的Karuna，其核心管線是KarXT(xanomeline-trospium)，這是一種口服M1/M4型毒蕈鹼乙醯膽鹼受體激動劑，包括用於治療精神分裂症和作為阿爾茨海默病精神病的輔助治療藥物。
目前，精神分裂症使用的藥物無論是典型抗精神病藥物如氟哌啶醇和氯丙嗪，還是非典型抗精神病藥物如利培酮和奧氮平，主要依靠直接作用於多巴胺受體或5-羥色胺受體，能有效改善疾病的陽性症狀，但對陰性症狀和認知症狀效果有限，同時還伴有副作用，在使用上具有一定的局限性。患者依從性不高，具有高復發率的特點。
因此，從臨床角度而言，精神分裂症是一個值得押注的市場。
KarXT採用新的藥理機制，並不會直接阻斷多巴胺受體，是一種新型精神分裂症療法。
目前，KarXT處於上市審評階段，PDUFA日期定為2024年9月26日。也正是因為進度更靠前，所以此次交易價格更高。值得注意的是，再鼎醫藥擁有KarXT在大中華區的權益，此前從Karuna獲得授權後，已經在國內獲批臨床。
兩家跨國大藥企花了230億美元併購，核心資產靶點皆為毒蕈鹼，到底它有什麼吸引力？
毒蘑菇催生的優異靶點
「紅傘傘，白杆杆」中的毒蕈鹼，竟然成了精神分裂症的希望。
一些菇類中含有微量的毒蕈鹼（Muscarine)，毒蕈鹼主要作用於副交感神經系統，屬於神經毒素。毒蕈鹼的英文首字母為M，因而毒蕈鹼受體也簡稱為M受體，M受體一共有5種亞型（M1~M5）。M受體在心肌、骨骼肌、平滑肌和腺體細胞上都會有，所以毒蕈鹼中毒後，會出現一系列臨床症狀如心跳減慢、呼吸困難、上吐下瀉、排便失禁等。
早在20世紀90年代，就有研究證明刺激毒蕈鹼受體，特別是M1和M4受體，能夠減輕精神病症狀和認知障礙。只是因為毒蕈鹼受體激動劑會無差別刺激中樞神經和外周組織中的毒蕈鹼受體造成嚴重副作用，當時又不能找到毒蕈鹼定向、特異性調節組織里的M受體的方法而難以成藥，最終被束之高閣。
KarXT作為一個復方藥物，由Xanomeline和Trospium構成，前者是M1和M4兩種亞型的激動劑、後者是M受體的拮抗劑。
Xanomeline最早被用來治療阿爾茨海默症患者的認知問題，後經臨床研究發現對於精神症狀也有療效，只是它會同時激活胃腸道系統中的M受體，引發副作用。Trospium作為M受體廣譜拮抗劑用於治療膀胱過度活動症，它的結構具有難以穿透血腦屏障進入大腦的特性，因而可以與Xanomeline配合，在Xanomeline發揮藥效的同時，由Trospium抑制外周組織中的毒蕈鹼受體被過度激活，儘可能避免外周毒性，控制副作用。
而Cerevel開發的Emraclidine則走的是另一條路，它是一款新型高選擇性M4受體陽性變構調節劑（PAM），對M4具有高度特異性，對M1沒有任何明顯的激動作用，因而無需同時阻斷外周M1受體。所以Emraclidine也被Cerevel稱為具有BIC潛力的下一代精神病藥物。
《柳葉刀》雜誌曾刊登過Emraclidine的一項1b期臨床試驗結果，研究顯示，21天後，30mg每日一次劑量組PANSS總分平均降低14.2分，20mg每日兩次劑量組平均降低9.22分，而安慰劑組平均降低5.60分，與安慰劑相比，30mg每日一次和20mg每日兩次劑量組PANSS評分減少30%或更多。
不只是Emraclidine和KarXT，毒蕈鹼受體激動劑正成為精神類疾病的熱門靶點。
如Sosei Heptares研發的口服選擇性毒蕈鹼M4受體激動劑NBI-1117568，在2021年11月22日，Sosei和Neurocrine達成合作和授權協議，Neurocrine獲得了Sosei正在開發的用於治療主要神經系統疾病藥物的開發和商業化權利。目前，NBI-1117568已進入臨床2期的研究，與此同時，Neurocrine還有一款在研的口服毒蕈鹼M1/M4選擇性雙重激動劑NBI-1117570。
Neumora在研的NMRA-266同樣是高選擇性M4受體陽性變構調節劑，目前處於臨床1期階段。
作為進度靠前的管線，KarXT在多個臨床實驗中，都獲得了較為理想的結果。在一項名為EMERGENT-1的2期臨床中，182名精神分裂症患者分為對照組和KarXT治療組，分組時，KarTX治療組的PANSS分數為97.7，5周治療後，降低了17.4分；相比之下，對照組只下降了5.9分，兩組差異顯著。在EMERGENT-2的3期臨床中，KarTX治療組降低了21.2分，對照組降低了11.6分，兩組對比，治療組多降低了9.6分，差異顯著。
隨著全社會人口老齡化和生活方式的改變，神經系統疾病的發病率未來將不斷上升，神經科學領域的市場需求也將持續增長。對於精神分裂症這一慢性精神疾病而言，已經有數十年未有新機制的藥物出現了，新藥的出現不僅具有商業價值更具有社會價值。
業績遇阻，擴充武器庫
兩大藥企不約而同地在同一個領域發力，核心原因在於業績受困。
首先出手的艾伯維，其核心產品修美樂在蟬聯多年「藥王」桂冠後，終究是迎來了專利到期，在2023年前三季度營收111億美元，同比降低29%。儘管艾伯維也想通過Skyrizi和烏帕替尼在自免領域接班修美樂，但短期內它們還無法承擔如此重擔。因此，艾伯維在2023年的年底先後出手近200億擴充管線。
BMS似乎決心更大，一出手便是140億美元，有種後發先至的意味。從財報中，我們不難發現其中緣由。據2023年Q3的財報數據，BMS當季營收約110億美元，同比降低2%，而這已經是BMS從2022年Q3~2023年Q3連續第5個季度出現業績下滑了。
作為BMS主要營收占比的核心產品，Eliquis和Opdivo這兩款心血管和腫瘤藥物在2023年Q1~Q3的營收分別為93.32億美元和66.22億美元，同比增長僅2.54%和9.76%，而在2022年同期，它們的增速分別為12.48%和9.0%。
核心產品的增長失速，使得艾伯維和BMS都希望在自身傳統優勢領域之外有所突破。
之所以選擇神經領域，並非無的放矢。以艾伯維為例，自免領域儘管開始下滑卻仍是主要營收來源，而在腫瘤、醫美、包括眼科等領域，都出現了下滑，而業績上升的，僅有神經領域，同比增長16.7%。
艾伯維2023年前三季度營收情況，數據源於企業財報
獲得如此成績，離不開多年來艾伯維在神經領域的布局。如2019年，艾伯維以630億美元收購艾爾建，除了補齊醫美賽道外，艾伯維也獲得了神經學科學產品BOTOX、Vraylar和Ubrelvy。艾伯維2023年前三季度神經領域56.23億美元的營收中，這三款藥品占據了其中約85%的份額，也讓神經領域超越腫瘤，成為僅次於自免的第二大收入來源。
近3年艾伯維在神經領域的布局，數據源自公開信息整理
雖然在精神疾病藥物領域，僅有一款主要產品Vraylar，且在研管線中僅有ABBV-932用於躁鬱症，但對Cerevel的收購帶來的不僅是具有Best In Class的Emraclidine，還有對其餘精神疾病藥物管線的補充。
同時，艾伯維對於精神疾病藥物的投入在不斷增加。艾伯維的首席商務官Jeffery Stewart在12月的投資者電話會議中表示：「我們為Vraylar的營銷付出了很多努力，僅11月就花費了1310萬美元購買該藥物的DTC廣告，因為隨著心理健康的恥辱感逐步得到解決後，DTC正在成為一種更高效的推廣方法。」
當然，此次收購Cerevel並不會在短期對艾伯維的營收有所幫助，其CEO也在投資者會議上表示，此次收購主要面向未來考慮，收購帶來的績效更多關乎下一個十年。
BMS在售的17款藥物，圖源企業財報
相對而言，BMS在神經領域的布局處於早期階段。從其財報中公布的17款在售藥品對應的適應症來看，並無相應產品。不過BMS研發的新一代JAK抑制劑自免藥品Sotyktu，其靶點TYK2已開始被用於神經領域。
2024年1月，美國Myrobalan Therapeutics宣布完成2400萬美元的A輪融資，其核心管線之一便是用於減少神經炎症的TYK2變構抑制劑。而一個月之前的2023年12月，Sudo Biosciences完成1.16億美元B輪融資，資金將用於兩款正在研究的用於神經退行性疾病的TYK2管線推進到臨床。
Sudo的項目是一種潛在的首創、同類最佳的腦穿透性TYK2抑制劑，有望用於復發性和多發性硬化症以及阿爾茨海默病和肌萎縮性脊髓側索硬化症（ALS）等神經退行性疾病的治療。目前，國內也有高光製藥的BHV-8000（臨床1期）和文達醫藥的WD-910（臨床前）布局其中。
新銳Biotech們開始將TYK2瞄向神經系統，BMS自然不會無動於衷。從這個角度而言，BMS收購Karuna，除了KarXT本身外，也看中了其在神經領域深耕多年培養出的能力。
早在2012年，Karuna從禮來獲得Xanomeline的所有權。2016年，Karuna啟動了KarXT用於治療精神分裂症的臨床1期研究，並於2017年完成。此後Karuna繼續融資用於KarXT的臨床2期研究。在A輪融資中Karuna引入個人投資者Steven Paul，並任命他為公司CEO。
Steven Paul在禮來工作了17年，主導了禮來對於xanomeline項目的研發。之後幾年，在Steven Paul的帶領下，KarXT進展迅速並於2023年提交了上市申請。未來兩年，Karuna還將繼續完成多項KarXT的安全性臨床研究，同時對於阿爾茨海默病的臨床試驗也將啟動。2023年，Karuna還同Goldfinch Bio達成許可協議，引入用於治療情緒和焦慮症的GFB-887。
數年來，Karuna圍繞神經領域的核心管線和臨床適應症，搭建了優異的研發團隊，取得良好的臨床進展，使得核心資產價值不斷擴大。Karuna的市值由上市之初的不到7億美元一路水漲船高，一度超百億美元，短短數年，已經為投資者帶來約45倍的收益。Karuna在神經領域展現出的巨大潛力，也是BMS願意花140億美元併購的原因之一。
BMS的CEO在剛結束的JPM大會上表示，公司的管線從未如此豐富過。未來6年，BMS將推出超過16種新產品，其中大部分為FIC/BIC，這些豐富且多元的產品管線也將成為BMS在下一個10年業績增長的主要驅動力。
Cerevel和Karuna的發展歷程也為眾多Biotech打了一個樣，要想體現自身價值，關鍵在於踏踏實實鑽研臨床需求，用優異的臨床數據去打動市場，而非炒概念講故事。
艾伯維和BMS的入局只是開始，無論是精神分裂症，還是帕金森病、抑鬱症或是情緒障礙等疾病都有大量未被滿足的臨床需求，未來相關市場會更加精彩。
精神疾病藥物靜待破曉
一個月230億美元的入場，精神疾病藥物開始引起市場關注。
精神類疾病的致病機理複雜，藥物研發難度高，近10年來，FDA批准上市的新藥主要圍繞精神分裂症、嚴重抑鬱症、產後抑鬱症、注意力缺陷多動障礙與躁鬱症。
不僅是艾伯維和BMS，包括諾華、羅氏、住友、默沙東等MNC近些年都在布局，並有多家藥企的藥物都處於臨床後期階段，未來一段時間內，或許我們將看見多個新藥物上市。
值得注意的是，這些處於研發後期的新藥靶點相對集中，如精神分裂症藥物的血清素受體5HT1家族以及多巴胺受體，但也有一些新的靶點出現。無論是前文所述的毒蕈鹼型受體激活劑，還是與NMDA受體激活或是靶向TAAR1，都有進入臨床3期的項目。
部分精神類藥物研發進展，數據源於公開信息
據Clinicaltrials的數據，僅2023年，精神分裂症、嚴重抑鬱症、產後抑鬱症、注意力缺陷多動症和躁鬱症就分別有176、187、52、94和74項臨床試驗註冊啟動。而Frost & Sullivan曾預測，全球神經科學藥物市場規模將從2022年的1600億美元增長到2028年的2200億美元。
一直以來，由於中樞神經系統藥物研發難，成本高、成功率低，參與者寥寥無幾，隨著大廠的入局以及新型療法進入研發後期階段，未來該領域將迸發出蓬勃的生命力。