《Surgical Neurology International》雜誌 2019 年8月9日在線發表 瑞典、英國、土耳其的Sinclair G , Olsson M , Benmakhlouf H ,等撰寫的病例報道《垂體癌：罕見的和挑戰性的。Pituitary carcinomas: Rare and challenging.》（ doi: 10.25259/SNI_112_2019.）

背景:垂體癌(PCs)被定義為具有中樞神經系統(CNS)界限內外的有轉移活性的腺垂體腫瘤。這種情況很少見，因此很少被報道;大多數病變是產生激素的，具有複雜的演變趨勢。因此，垂體癌的治療處理仍然很困難。本文通過對近年來醫學文獻的簡要回顧，提出一例垂體癌舉例說明的病例。

病例描述:2005年1例58歲患者被診斷為泌乳素瘤。隨後的生物化學和放射影像學的演變被證明存在爭議;儘管採取了包括藥物治療、反覆切除術和放射治療在內的多種方式，但從未完全達到局部腫瘤控。2017年末，患者在中樞神經系統範圍內發生轉移性病灶，需要進一步手術干預、高劑量放射治療和全身性治療。

就像我們的病人一樣，垂體癌（PCs）需要根據浸潤程度、侵襲部位和激素狀況個體化的多模式治療。進一步的研究是必要的，以了解促進「鞍外」，特別是在遙遠的部位的活動性機制;識別暴露於垂體癌（PC）風險的生物標誌物仍然是診斷、預防和未來定製化治療的一個重要方面。

垂體癌（PCs）是一種罕見的惡性腫瘤，約占腺垂體腫瘤的0.12%和局部侵襲性腺瘤的6%。根據世界衛生組織（WHO）的研究，垂體癌由具有顱腦脊髓或全身性轉移活性的腺垂體細胞組成。這些病變通常起源於先前切除過的和/或放射治療過的浸潤性腺瘤;然而，並沒有組織學標準來區分局部侵襲性腺瘤和有潛在致癌性的腺瘤。惡性活性通常是緩慢的和有廣泛的區域的;此外，這些腫瘤中約有20%仍然在生化上是無功能性的。因此，患者可能在最初診斷前較長一段時間保持無症狀。除此之外，垂體癌還有複雜的演變的趨勢。由於上述因素，垂體癌的治療處理仍然具有挑戰性，但對那些少數受影響的，是最重要的。在此，我們提出一個有爭議性演變的垂體癌的說明性病例，回顧了在這個領域的診斷和治療中的最新發展。

病例報道

我們提出一個先前健康的病例，58歲，男性患者，在2005年的頭幾個月出現雙側偏盲。隨後的影像學檢查顯示垂體腫塊22mm×20mm×15mm，視交叉/雙側視神經上抬[圖1];補充內分泌篩查顯示泌乳素瘤生長的證據(2005年3月)。儘管使用了藥物治療、反覆手術干預和採取高劑量的放射治療計劃，但後續的治療處理被證明是複雜的。據報道，在最初診斷後的近12年，轉移性活動仍然存在[圖2-4]，對多模式治療基本上沒有反應。儘管有這種混亂的演變，患者在最後的隨訪時(診斷後13年)出現了輕度-中度疲勞症狀(Karnofsky 一般狀態評分(KPS) 70-80)，主要是由於持續的抗癲癇治療、失控的泌乳素水平和化療，對與此病例相關的關鍵時間點作了詳細說明。

圖1:上圖:最初診斷時的對比增強T1加權矢狀截面磁共振成像（MRI）(2005)。下圖:同一項檢查中，冠狀截面。22x20x15毫米的泌乳素瘤伴視交叉/雙側視神經上抬的證據。

圖2:隨訪對比增強T1加權軸向截面磁共振成像(2017年11月)，顯示大腦鐮前緣10毫米左的側額葉病變:疑似轉移性病變(垂體癌)。

圖3:(400被)。為本文的目的進行的第二次轉移灶切除術標本的顯微鏡下的再評估。(a) H&E染色:核不典型且核仁突出的大細胞群中有絲分裂活性高。(b) KI67:高增殖性(35%)。(c)僅限於少數腫瘤細胞的P53過表達(抗P53抗體)。(d)泌乳素瀰漫性免疫染色。值得注意的是，促甲狀腺激素、生長激素、促腎上腺皮質激素、CK-AE1AE3呈陰性。第一次轉移灶切除術的樣本無法進行再分析。

圖4:上圖:隨訪對比增強T1加權軸向截面磁共振成像(2018年1月):視交叉範圍內新的轉移性病灶。下圖:同一項檢查中顯露的並存的額葉基底部轉移灶。

表1 ：與該病例相關的關鍵時間線。

時間線

治療

結果

2005年3月-5月

手術前甲磺酸溴隱亭治療

無生化或臨床反應

2005年6月-7月

由於泌乳素進一步上升，使用卡麥角林治療

在接下來的10個月里有視力些許改善。MRI未改變，泌乳素水平無明顯下降

2006年5月

第一次經蝶垂體瘤切除術

組織學報告為良性泌乳素瘤（Ki-67為2%，有絲分裂計數低）*。

有視力進一步的改善。泌乳素水平進一步下降（從術前的1500μg降到137μg）

2006年8月

恢復（輔助性）甲磺酸溴隱亭治療

泌乳素升高到423μg。MRI顯示腫瘤在鞍區再恆張，包饒垂體柄

2007年4月

第二次經蝶手術

組織學報告良性泌乳素瘤（Ki67為4%,有絲分裂計數低）*。

泌乳素水平快速降低（從>400μg降至150μg）；（術後）需要使用氫化可的松、雄激素、和甲狀腺素治療

2007年9月-12月

MRI顯示垂體柄旁8mm腫瘤（病變1）+海綿竇內的10mm病變（病變2。泌乳素水平未改變。

病變1和病變2採用伽瑪刀治療（分別為20Gy和26Gy）

中斷溴隱亭治療，恢復卡麥角林治療

伽瑪刀治療後泌乳素降至120-140μg。在2008年間，生化穩定，放射影像學進展

2009年10月

由於在2009年期間MRI證實病變復發，泌乳素水平逐漸上升（）高達222μg）

在2010年期間和2011年的大部分時間內生化穩定和影像上進展。

2011年10月-2013年2月

由於病變1和病變2的復發，採用序貫化療（洛莫司汀，接著用替莫唑胺）

化療無反應，腫瘤進一步增長

2013年3月-4魚人

第一次經顱切除，接著用預防性的質子射線放射治療手術殘腔

組織學證實泌乳素瘤復發（Ki67為17%，有絲分裂計數增加）*。直到2017年11月生化穩定，放射影像學進展

2017年11月

由於10mm的左側額葉大腦鐮區域內病變，第二次經額手術切除

根據(i)現有的醫學記錄和(ii)對以前收集的樣本的重新分析，組織學證實存在垂體癌[圖2和圖3]**

2018年1月-5月

隨訪MRI[圖4]顯示4-5 mm的右側額基底部轉移瘤(病灶3)+ 6-7 mm視交叉範圍內的病灶(病灶4)病灶3 接受伽瑪刀治療(25 Gy);病灶4由於伽瑪刀治療後可能損害視力而未予治療

對大腦鐮手術區域進行預防性照射（直線加速器，30Gy，5次分割）

即便採取了放射治療，泌乳素水平逐漸上升，在2018年4月達到22080μg

2018年6月-9月

採用生長抑素類似物治療

MRI證實鞍內腫瘤生長，即便採取了治療，泌乳素水平上升至22080μg

2018年10月

開始採用卡鉑/紫杉醇化療

結果未報告

*根據先前醫療記錄提供的資料;沒有發現進一步的免疫組化數據。**對本病例報道的免疫組化再分析。

討論

一般特點

垂體腫瘤占所有顱內腫瘤的15%，35% - 40%有局部侵襲性，而僅有0.1% - 0.2%會發展為垂體癌（PC）。據我們所知，迄今，少於200例的垂體癌（PC）病例得到詳細描述。據報道，從最初診斷到有轉移活性之間的時間間隔為0.3年至18年(平均= 6.6年/中位數值= 5.0年)。正如我們的病例描述所示，預後仍然較差，且<50%的·垂體癌（PC）患者在出現轉移性疾病的第一年存活。

臨床特點

垂體癌活性主要在中樞神經系統(CNS)部位起效，儘管也有報道有其他部位如肝臟、骨骼、心臟、卵巢和淋巴結的播散。血源性蝶鞍硬膜浸潤及術後沉積(drop)轉移、腦脊液播散被認為是中樞神經系統傳播的主要途徑。多達80% - 88%的垂體癌（PC）腫瘤是有激素活性的，在這些腫瘤中，產生泌乳素(如我們的病例)和促腎上腺皮質激素(ACTH)的是最先有報道的，幾乎占所有垂體癌（PC）的50%。儘管分泌ACTH的垂體癌（PCs）在有激素活性垂體腺瘤中數量有限，但其在全身性浸潤率方面占優勢。生長激素(GH)、促黃體生成素、卵泡刺激素和促甲狀腺激素也有報道，但報道的頻率較低。由於後面描述的情況，當有症狀出現時，通常是內分泌紊亂和腫塊占位效應的結果。正如預期的那樣，通常存在視力障礙、頭痛和激素相關症狀;然而，正如前面所示，在本例中，根據潛在轉移活性的部位和生長動態，可能出現其他症狀。最終，一些小組將頻繁複發的腺瘤與轉移性擴散聯繫起來。

免疫組織化學

正如這裡的情況一樣，從原發和轉移部位進行徹底的顯微鏡下腫瘤評估對於確定診斷和評估最佳治療方案仍然至關重要。組織學上，垂體癌（PC）病變可能看起來像典型的腺瘤，但也可能表現出明顯的多形性（pleomorphism）和頻繁的有絲分裂（frequent mitoses）。在這個有爭議的環境中，一些小組報道了不典型的細胞形態、較高的有絲分裂活性(Ki-67/ MIB指數)和p53抑癌基因作為誘發垂體癌（PCs）發生的變量。在我們的病例中，在每次手術中Ki-67的連續升高以及潛在的有絲分裂活性，可能是未來事件的指標[圖3]。Zemmoura等發現血管生成、血管侵襲、基因上調和11號染色體等位基因的缺失是泌乳素瘤惡變前的潛在因素（potential factors of promalignancy）。轉移的發生也伴隨著bcl - 2活性增加調節端粒酶（telomerase）,拓撲異構酶（topoisomerase）-2-α，環氧化酶（cyclooxygenase）-2, 和半乳寧素（galectin）-3。其他研究小組已經建立了使用不太常見的標記物的理論，如p27、Ras、視網膜母細胞瘤基因、MEN-1、gsp、nm23和HER2/ neu；然而，它們的罕見流行病學使它們的解釋和使用變得困難。、最後，研究的重點是確定侵襲性和非侵襲性腫瘤之間的遺傳差異。Galland等證實了腺瘤和轉移活性常見的4個基因(IGFBP5、MYO5A、FLT3和NFE2L1)的過表達，在此背景下，它們是腫瘤細胞遷移的前體。MYO5A表達也受到了特別關注。

顯性垂體癌（PC）的治療方式

垂體癌（）PCs）的治療仍然是多模式的，包括手術切除(經蝶竇和經顱)、基於直線加速器(LINAC)和質子束的分割放療、單劑量伽瑪刀放射外科（GKRS）、化療、免疫治療，以及使用其他靶向激素產生本身的藥物。雖然治療是根據轉移分布和生化狀態個體化定製的，但正如目前的臨床病例所示，它們對總體疾病活動的影響仍然很差。近年來，使用烷基化劑替莫唑胺(TMZ)治療數例垂體癌（PC）患者，均有陽性結果。矛盾的是，一些研究強調較低的O- 6-甲基鳥嘌呤- DNA甲基轉移酶(MGMT)的免疫表達有利於腫瘤的演變，而中到高的MGMT表達似乎與替莫唑胺（TMZ）耐藥有關在多形性膠質母細胞瘤的背景下，MGMT啟動子的甲基化與使用替莫唑胺（TMZ）下有更好的預後密切相關;然而，還不清楚在垂體癌（PC）的框架下的甲基化狀態的驗證。在本例中，雖然沒有關於腫瘤甲基化狀態的數據，但替莫唑胺（TMZ）並沒有被證明有效。其他研究小組已經建立了一系列替代藥物的理論，包括mTOR抑制劑(雷帕黴素±生長抑素類似物)和R-抑制劑（roscovitine ）(CDK2/Cyclin E抑制劑)用於ACTH腫瘤和抗VEGF抗體治療，以及EGF受體(Erb1和Erb2)酪氨酸激酶抑制劑用於多巴胺耐藥的泌乳素瘤。最後，利用同位素標記的生長抑素類似物已經報道了有希望的結果;然而，進一步研究其短期和長期療效是必要的。

結論

垂體癌（PCs）是一種罕見的腫瘤，具有有爭議的轉移性演變，需要多模式、個體化的治療。遺憾的是，儘管使用現代醫學技術，預後仍然很差。雖然垂體癌（PCs）的發生率較低，但需要進一步的研究來了解導致局部侵襲性和轉移活性的增殖機制。在預防垂體癌（PCs）和未來被選擇的治療方法方面，仍然有必要識別用於風險分層和治療反應的預後生物標誌物。