當今社會是一個快節奏社會，現代人在工作中生活中，會遇到各種各樣的問題，壓力也是無處不在的。這導致出現各種抑鬱、焦慮、憤怒等不良心理情緒，與此同時，機體會分泌多種應激激素，其中糖皮質激素（Glucocorticoid，GC）作為機體應激激素的一種，又名「腎上腺皮質激素」，是由腎上腺皮質中束狀帶分泌的一類甾體激素，研究表明在焦慮、恐慌等應激情況下，GC的分泌會顯著增加。而GC也具有多種功能，包括調節糖、脂肪、和蛋白質的生物合成和代謝，抑制免疫應答等作用。下丘腦-垂體-腎上腺軸（Hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA）作為主要的應激反應通路，可以調控GC的產生以應對各種環境壓力。值得注意的是，壓力應激不僅對普通人群具有影響而且對孕婦體內胎兒的免疫系統發育也具有很顯著的影響。
圍產期胎兒免疫系統的發育會受到多種環境因素的影響，包括微生物暴露和飲食。其中一個典型的代表就是早期生活中微生物接觸減少與特應性皮炎患病幾率增加相關。而且已有研究表明，圍產期的心理或營養壓力，以及微生物群的變動，均與子代後期的免疫紊亂有很強的聯繫，尤其是早期生活壓力與感染性疾病的發生、抗腫瘤免疫反應降低之間具有很強的相關性。然而，生命早期的壓力是如何與免疫功能的長期改變聯繫在一起的，目前還不得而知。
來自耶魯大學的Ruslan Medzhitov研究團隊在Cell 發表了題目為Long-Term Programming of CD8 TCell Immunity by Perinatal Exposure to Glucocorticoids 的研究論文，該研究詳細解析了圍產期糖皮質激素暴露是如何影響胎兒免疫系統中CD8 T細胞功能的。
該研究為了減少額外的應激影響，採用在孕鼠飲水中加入地塞米松（DEX，糖皮質激素藥物）作為處理方式，持續時間為小鼠妊娠中期到產後早期（胎鼠血液學和淋巴器官發育時期），待胎鼠成年後檢測其免疫系統的發育和功能，發現其體內T淋巴細胞的數量顯著降低，並且在檢測T細胞功能試驗中發現CD8 T細胞的功能顯著降低。因為CD8 T細胞在控制多種腫瘤和病原體方面起著關鍵作用，作者使用腫瘤模型評價CD8細胞的抗腫瘤效果，發現相對於對照組小鼠，圍產期GC暴露小鼠的腫瘤生長更加迅速，腫瘤浸潤淋巴細胞中CD8 T細胞的數量和活化也是更低的。而在表達OVA的單增李斯特菌感染模型中，圍產期GC暴露小鼠的OVA特異性CD8 T細胞顯著降低，而細菌負載量顯著增加。以上結果表明圍產期GC暴露降低了成年小鼠CD8T細胞的功能。
鑒於應激源的類型、出現時間和持續時間的不同，可導致機體中腎上腺皮質激素（GORC）水平升高或降低的結果，作者檢測了圍產期GC暴露小鼠血清中的GORC水平，發現無論是在穩態還是各種壓力情況下（腫瘤，感染，束縛等）相對於對照小鼠，圍產期GC暴露小鼠血清中的GORC水平都是降低的，同時CD8T細胞的活化和功能也隨之降低。而阻斷正常小鼠體內GCRT信號之後，其體內CD8 T細胞的數量和功能也顯著降低，這表明CD8T細胞的功能是與體內GC水平相關的。
圍產期GC暴露小鼠穩態和應激狀態下體內GORC水平和CD8 T細胞的活化情況（圖源自Cell ）
進而作者分離圍產期GC暴露小鼠的CD8T細胞進行RNA-seq，發現與T細胞活化相關的CD28-mTOR-P70S6K 通路顯著降低，調節T細胞分化的相關基因Tbx21，Eomes，和Cxcr3顯著降低，ATAC-seq分析發現圍產期GC暴露小鼠CD8 T細胞的Tbet 結合位點顯著降低，IFN-γ位點和Tbx21位點的可接近性顯著降低，GR在Tbx21的結合位點也明顯受到影響，這表明圍產期GC暴露可導致CD8 T細胞的長期表觀遺傳重編程，進而導致CD8T細胞效應功能降低。
為了進一步探究圍產期GC暴露是如何影響成年小鼠機體CORT水平的，作者首先檢測了糖皮質激素合成酶是否有改變，有意思的是，圍產期GC暴露並不能改變糖皮質激素合成酶的水平，但是作者發現在齒狀回，海馬體和下丘腦室旁核位置的TypeI型糖皮質激素受體（MR）顯著增加，而相對於TypeII型糖皮質激素受體（GR）來說，MR對GORT具有更高的親和力，MR可以感知更低水平的CORT參與基礎水平的HPA軸負反饋調節，而MR表達的增加會導致HPA穩態活性和CORT水平的降低，相應的作者也在小鼠血清中促腎上腺皮質激素（ACTH）的水平也顯著降低。
圍產期GC暴露小鼠糖皮質激素受體表達情況（圖源自Cell ）
總之，該文詳細闡述了圍產期GC暴露影響CD8T細胞功能的具體機制，揭示了圍產期壓力應激升高HPA軸的閾值進而通過改變體內GC水平來調控CD8T細胞功能的作用，這對於圍產期母體在應對環境應激中具有重要的指導意義，同時，這些研究也為臨床中機體免疫功能降低以及抗腫瘤抗感染方面的研究提供了新的思路。
啟發與問題：
1.該文作者選擇在胎鼠血液學和免疫器官發育的關鍵時期進行GC暴露，並且在小鼠成年後進行免疫系統的監測，而且工作中選取了多個品系的小鼠進行驗證，工作量很大，並且CD8T細胞的活化差異在體內體外都進行了實驗驗證，很具有特異性，但是體外實驗驗證中CD4T細胞的活化也具有明顯差異，作者給出的解釋並不充分，所以個人覺得作者應該用OTII小鼠做一下體內實驗進行驗證。
2、作者前期工作中表明穩態下成年小鼠體內只有T細胞和巨噬細胞的水平是增加的，而分離小鼠骨髓巨噬細胞體外刺激的活化並沒改變，巨噬細胞作為先天免疫和適應性免疫的重要參與者，我覺得體內實驗的結果有必要闡述一下。
3、在B16-F10小鼠腫瘤模型中，作者檢測了腫瘤發生早期，對照組合和GC暴露組小鼠腫瘤大小相差不多時檢測的腫瘤內淋巴細胞的結果已經表明CD8T細胞表現出明顯的IFN-γ、IL-2和granzymeB表達量下降，但是腫瘤大小與腫瘤微環境中的淋巴細胞狀態是密切相關，很好奇作者是如何鑑定這個差異節點的。
4、文章中檢測了成年小鼠體內穩態下以及在其他應激狀態下（腫瘤，感染）體內的GC水平都是降低的，進而也得到體內活化CD8T細胞的數量和功能都是降低的，那麼在應激狀態下人為增加GC水平會不會rescue這種CD8T細胞功能缺陷的表型呢？
5、本文的切入點特別好，針對孕期應激對子代免疫功能的影響，切入點就是「應激激素」水平的改變，進而對免疫系統的影響再回歸到激素產生，層層推進，環環相扣，故事很精彩。
參考消息：
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(20)30162-8