答疑討論
徐燕：有呼吸同道問，現有的罕見靶點藥物基本都在臨床甚至臨床前的階段，目前對於這種罕見靶點檢出的患者，您有什麼樣的治療建議？比如藥物的選擇、預後的分層指導以及免疫治療的選擇等。
丁翠敏：罕見基因突變目前少有用於臨床的藥物。但治療情況可給我們的精準治療提供一個方向，可能成為後續的整體NSCLC治療體系的前奏。對於罕見突變而言，在我國正在進行多項有關的臨床實驗，有這樣的病人的時，我們推薦臨床實驗可能對病人是一個很好的選擇，因為無論是ORR還是PFS，我們都看到了前期（Ⅰ期、部分Ⅱ期）非常好的結果。但是如果沒有臨床實驗，那麼我們仍要按照診治原則進行標準的化療、放療或者免疫治療，所以對於這種患者，可能還需要在化療和免疫治療上做工作。免疫治療與這些基因相關的關係也各有不同，有些基因是免疫治療的一個正向基因，有些基因是免疫治療的負向基因，所謂的正向基因和負向基因也是目前的一些小樣本研究的初步結果。對於免疫治療，現在我們真正認識它的biomarker還是認為PD-L1作為選擇之一，當然它不是唯一選擇。
徐燕：丁教授，接著剛才的話題，現在新型的NTRK抑制劑Entrectinib在中國獲批臨床實驗的。您有沒有遇到過這樣的罕見突變的患者？以及現在的籃式研究在腺瘤中以靶點為導向的藥物研究方面，您有什麼樣的研究的見解以及對新藥審批的感受？
丁翠敏：我目前還沒有用過新型的NTRK抑制劑Entrectinib，這樣的患者相對比較少，我在臨床中也沒有遇到NTRK基因變異的患者。提到籃式研究，很多的研究設計是籃式研究，尤其是很多的實體瘤，包括甲狀腺癌等，這樣的研究可能為我們研究的方向和入組的患者來說，研究成本就會降低，因為很多腫瘤不僅是以解剖部位劃分，我們更願意找到不同腫瘤在分子方面同質性的基因如RET基因、ROS1基因、MET基因等。這些患者或許在分子方面是同質性的，這些臨床研究可能對符合條件的罕見突變患者是治療上的更好選擇。但是確實現在臨床上的很多模式可能有些治療受限，比如很多醫院的分科的限制，比如外科、甲狀腺科、腺體腫瘤科或者呼吸科，但我們希望有這樣的研究或者說有人牽頭這樣的研究，能更快、更好的入組。不論如何，雖然發生比例比較低，但是因為基數比較大，有可能是受益最大的一個群體。
徐燕：接下來這個問題是關於分子檢測的， NGS新技術的出現增加了檢測的廣度和深度，也使很多的罕見突變可以檢出，但是在一定程度上也增加了相應的花費。在臨床實踐中，您認為如何的合理的利用NSCLC分子檢測新技術的前提下，給患者實現一個最佳的性價比？
丁翠敏：NGS的出現為我們提供了很多的優勢，靈敏度較高、需要的標本比較少，尤其是動態檢測。像這樣的檢測如何與臨床結合，我認為要分成兩個層面，第一，你是臨床的治療還是科研的思路？假如是科研的思路，可能需要大Panel檢測中對某些藥物的療效的監測，可能起到一個決定的作用，尤其是耐藥基因的發現以及後續的治療；對於臨床層面來說，我們想解決它的根本問題是治療，尤其是NSCLC患者，在初治的時候，我認為Panel也不必過大，解決自己的問題就可以，包括提到的有臨床指導意義的基因，比如EGFR、ALK、ROS1，這是必須要做到的事情。其他非常規的，比如HER2、RET、MET、BRAF，尤其是我今天提到的罕見基因突變，有一些前期的研究，可以為患者後期的治療提供基礎。但是對於比如300個基因的Panel、500個基因的Panel的這部分患者，在病人的治療中到底意義有多大？對治療的意義並不是很大，但是從科研層面上可能有意義。所以，我認為NGS檢測的判斷、大小、花費高低，要看是從治療的層面解決臨床實際問題，還是從科研層面探討未知，要結合治療的需求、花費的需求、科研的需求。
徐燕：確實也有可能小Panel更利於臨床實踐，大Panel可以給我們開拓更多新的思維和想法，各有利弊，但是整體來講，我們還是要在患者能承擔的基礎上進行開展。接下來我想請教您一個問題，我覺得呼吸科在肺癌的診治中存在很多優勢，比如在活檢的優勢，因為我們自己有氣管鏡，所以我們可以給患者開展再活檢。那麼EGFR的二次活檢，我們是非常接受的，血檢也能接受，那麼對於ALK陽性的患者一線治療後，它的分子檢測的價值和意義，您認為如果再行組織活檢進行二次活檢的意義有多大？另外，如果使用一代的ALK-TKI或者二代的ALK抑制劑，您覺得這兩種使用ALK的不同的治療策略時，一線治療後進展的耐藥機制的探索和再活檢的必要性是否存在差別？
丁翠敏：我在講課中有一句話標了顏色，在EGFR陽性的患者耐藥後，我們要求必須做二次檢測，無論是組織標本還是血標本，血標本檢測陰性時可以再推薦組織檢測。但是對於ALK-TKI耐藥後，是否要做二次基因檢測以指導後期的治療並沒有完全一致的定論，一代ALK-TKI耐藥的機制不是特別明確，或者不像EGFR-TKI一樣有50%~60%的患者是T790M突變那麼集中。所以我們檢測出一個突變後，是否就根據突變的結果而選擇不同的二代ALK-TKI，並沒有這樣大型的臨床研究。所以，我對這個檢測指導臨床治療也存疑，如果患者能夠做到標本的獲取以及經濟的花費，就做一下檢測，如果做不到，不勉強。但是對於EGFR-TKI的話，這樣的患者基本上都要做，因此，這兩個意義還是有所不同。至於二代ALK-TKI放在一線以後，也存在類似的耐藥機制的問題，是我們後續治療中比較困難的事情。我倒想反過來請教一下徐教授，在這方面是如何掌握的？假如ALK-TKI用藥耐藥以後，要不要根據突變類型做後續的藥物選擇？這項工作是怎麼做的？
徐燕：謝謝丁教授，我的觀點和您一樣。我覺得在一代ALK抑制劑耐藥後，因為它並沒有像一代EGFR-TKI對通路的抑制如此顯著，所以它的耐藥機制並不是很明確。因此，在一代ALK抑制劑耐藥後，可以不加檢測就直接選用二代ALK抑制劑，而且效果也比較好。但是如果二代ALK抑制劑在一線使用，在經過很長一段時間治療之後，我認為它的耐藥機制應該比較獨特，就像發表過的文章中提到50%的患者都能找到明確的二次突變的靶點，所以在這個情況下，針對性的再次獲取活檢的標本，然後做NGS檢測明確耐藥機制，針對性的選擇下一步的靶向治療的藥物，我覺得可能會比較重要一些。所以我覺得對於二代ALK抑制劑用於一線時，我們可能要更多的去明確它的耐藥機制指導後續用藥的選擇。
接下來這個問題，接著談一下ALK。現在二代ALK抑制劑的阿來替尼已經進入醫保，之前由於價格和資費的原因限制它的使用。我們現在對於34.8個月已經比較根深蒂固，而且它現在通過競價後降價進入醫保後，您如何考慮阿來替尼一線的使用，以及目前它的用藥的療效和安全性？
丁翠敏：對於安全性而言，我的整體體會就是ALK抑制劑比EGFR-TKI抑制劑的不良反應會大一些。今天在門診上遇見一個使用克唑替尼的病人，大概用了不到20天的時間就噁心、嘔吐，馬上查肝功能轉氨酶增高了。所以說在ALK抑制劑中的不良反應的管理中，一定要小心肝臟的情況。使用二代ALK抑制劑阿來替尼，可能也出現類似的情況，但是經過我們嚴格的管理、定期的檢查，不良反應還是能夠管理的，當然前提是醫生要有很大的耐心、定期隨診，發現不良反應及時處理。
關於二代ALK抑制劑在一線的使用，前期就是因為價格的問題受到很多限制，所以推薦起來比較困難些。進入醫保後，整體的二代ALK抑制劑，一個是PFS達到34.8個月，另外二代ALK抑制劑相對於一代克唑替尼血腦屏障透過率高，腦脊液濃度高，對腦轉移患者有其優勢，所以對於腦轉移患者的控制以及減少以後的腦轉移發生存在它的優勢。因此，它在一線中優先推薦。
徐燕：謝謝丁教授。這個問題是關於整個NSCLC，尤其是晚期NSCLC的診療，我們通常需要多學科協助參與的MDT模式，您所在的醫院和科室是如何開展的，以及有哪些經驗可以與呼吸界的同道一起分享的？
丁翠敏：首先，在我們醫院一直在常規開展MDT模式，至今已經四、五年的時間。我們開展MDT模式主要是解決病人的臨床需要的問題，內科、外科、放療科、影像科、病理科都參與。所以我覺得MDT對解決病人的實際問題、指導治療以及減少花費可能起到很好的作用，我也建議其他醫院儘量做MDT。現在處於疫情期間，病人不便於去醫院，這時可能通過網絡可以解決病人的困難。所以推薦開展MDT。
徐燕：謝謝丁教授。下面想請教一下您認為呼吸科醫生在晚期肺癌的整體管理中有哪些優勢呢？
丁翠敏：其實呼吸醫生有很大優勢。第一，早期診斷方面，今天我有很長的篇幅講到了氣管鏡，這是呼吸科獨有的，其他科室很少做氣管鏡檢查。不管是腫瘤標本獲取、二次活檢，氣管鏡對於大部分醫院呼吸科來說做的是遊刃有餘。第二，對於晚期，比如腫瘤的大氣道梗阻，有關氣管鏡在到呼吸道的應用很多醫院正在開展，我們科也是在這方面做了很多工作，支氣管鏡下的氣道介入治療、支架置入等，能快速打通氣道，解除氣道梗阻，挽救患者生命。更主要的呼吸科處理腫瘤合併症，腫瘤病人尤其是肺癌病人，大多數情況都有一個或兩個合併症，比如慢阻肺、肺栓塞、肺部感染、呼吸衰竭，這些只有呼吸科去解決，還有放療後的放射性肺炎，免疫抑制劑的PD-1、PD-L1相關的肺炎。對於這些情況，我認為有呼吸科基礎的前提，在做腫瘤的時候有很多的優勢，我覺得這是呼吸科醫生最大的優勢。
徐燕：我也認為在整個晚期肺癌的管理中是有呼吸科醫生獨特的優勢，無論從疾病的診斷，取材、再取材，以及後期的整個全程管理和不良反應的管理方面，我相信呼吸科醫生是可以做很多的事情的。下面想請教您一下，您認為現在在基層出門診的呼吸科醫生，分子檢測的實施水平是什麼情況？對於基層的呼吸領域進行肺癌工作的同道，有什麼更好的建議和指導以及有哪些改進的地方？
丁翠敏：對於基層醫院的呼吸科準備做腫瘤工作的醫生，既有自己的優勢，也可能有自己的劣勢，劣勢相對來說可能接觸腫瘤的時間比較短或者是剛開始進行這些工作。但是無論做什麼，要規矩、規範。對於基因檢測這方面，要遵守原則，基因檢測的靶向治療和精準治療大概有近20年的時間，大多數醫院都能做相應的基因檢測，鼓勵大家符合診治標準的病人一定要做基因檢測；但是有可能自己所在的醫院不能進行，可以藉助一下其他醫院，把標本送到相應的附近的醫院進行檢測，結果回來後指導治療。也希望藉助大家的力量，推動相應的科室進行檢測。這也是推動醫院整體發展的前提，尤其是在腫瘤的精準治療方面。補充一點，MDT其實就是起著很大促進的作用，病理科促進臨床的發展，臨床也促進病理科的發展，所以這是一個雙贏甚至三贏的一個結果。
徐燕：剛才提到在臨床實踐中更多的符合規範這個問題，接下來的問題可能會稍微尖銳一些，我們在臨床中經常會遇見，但也不一定是正確的，就是在肺癌早篩的過程中，早期肺癌尤其一期肺癌的檢出率是有所增加的，這些患者在體檢後發現了肺結節，最後手術確診了NSCLC，您認為對於這部分患者的分子檢測是否有相應的價值？
丁翠敏：這部分病人是有爭議的，大家儘管做的很多，包括腫瘤組織的基因檢測，血液中游離DNA、CTC，甚至是血液的基因檢測。我認為現在檢測的意義不大。因為對於這部分患者而言，比如早期的Ⅰa期患者手術以後，基本上達到5年生存率都是非常高的，這部分患者既沒有脈管瘤栓、胸膜浸潤等高危因素，又沒有淋巴結的轉移，後續沒有放療、化療的指證，更沒有靶向藥物治療的指證，所以對於這部分患者，不提倡拿有限的標本做基因檢測。在臨床上，這樣的工作有點浪費資源、浪費標本、浪費金錢。但是如果想做一些科研要另當別論，有的病人是單髮結節，有的是多髮結節，甚至有的病人是雙肺多髮結節，這部分病人從原則上講，按多原發腫瘤處理，雙肺都可以分期手術切除，但是一大部分患者可能在切除對側肺的時候，考慮到年齡、肺功能，更主要的是病人再做手術可能接受起來比較困難。但是這部分病人，我們能否通過ctc檢測、血的DNA檢測或者血的基因的檢測，能否從血液里判斷一下基因的同質性，這部分情況能否提示一個後續的藥物治療方向？可以做為一個科研思路。所以對早期的病人進行基因檢測，我是持相對質疑的態度，我認為要謹慎。
徐燕：我非常同意丁教授的觀點，剛才丁教授的PPT也提到了，如果肺癌術後的標本是N2的轉移的話，其實我們可以推薦患者做EGFR檢測，但如果患者術後就是Ⅰ期的患者，其實過多的檢測對於患者確實不是特別必要的。但是如果從科研的角度上來講，就另當別論。最後想請丁教授再談談對近10年來我國肺癌臨床治療的飛速發展的一些感受和體會。
丁翠敏：我本來是個呼吸科醫生，原來進行呼吸科的工作，但我們醫院是一家綜合醫院和腫瘤醫院合二為一的醫院，最早做腫瘤工作的時候，我們並不知道怎麼進行，但是慢慢就做出一些經驗了。關鍵是趕上了好時代，這些年腫瘤的治療飛速發展，從最早的時候，對晚期肺癌只有鉑類為基礎的聯合化療療，我們就覺得非常好了。後來在有了貝伐珠單抗以後，OS達到12.3個月，病人生存時間從原來一年都不到，到現在病人三年、五年甚至七八年的比比皆是，尤其是ALK陽性的患者，基本上4年以上的患者很多。所以病人有這樣的成果，是由精準治療以及靶向治療帶來的結果。同樣精準治療帶給了我們職業的成就感，也是一個充實感。因此，我覺得目前我非常喜歡腫瘤這個行業，每看到病人病情變化以後，看到檢測結果都覺得非常興奮。當然有呼吸科的底子在此，我們更有信心，一手抓呼吸，一手抓腫瘤。
徐燕：謝謝丁教授，好的時代、好的檢測、好的藥物，也給我們的病人帶來了無限的可能，也給醫生帶來了很多的成長和發展，尤其是青年醫生在這個過程中可以做自己想做的事情，又可以有更深入的研究，相信我們的未來也是無限可能的。