胰腺癌是消化系统死亡率极高的恶性肿瘤之一，在2015年我国胰腺癌居恶性肿瘤第六位，其发病率也逐年上升，具有恶性程度高、预后差的特点。80%以上的晚期胰腺癌患者丧失了手术的可能，积极的行内科治疗尤为重要。胰腺癌传统的治疗方案是以吉西他滨为基础的化疗，但近年来在靶向治疗、免疫治疗也开展了多项研究。本文旨在阐述晚期胰腺癌的治疗进展。
作者：Light 南昌大学第一附属医院
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化学治疗
5-FU是在胰腺癌中最早使用的药物，Maisey等[1]报道的一项多中心、前瞻性的随机研究，共纳入258名患者，旨在观察5-FU对胰腺癌的疗效。其中，单独使用5-FU治疗的患者ORR为8.4％,中位生存期为5.1个月，不良反应轻微。氟尿嘧啶类药物—卡培他滨也在胰腺癌治疗中显示了疗效。一项研究入组了42例转移性或不可手术的局部晚期胰腺癌患者，予以卡培他滨 1250mg/m2, 一日两次，服用2周，休息一周，以3周为一周期，该研究显示有效率为7.3%[2]。
吉西他滨，作为一种抗代谢类药物，是治疗胰腺癌较有效的药物[3]。在一项随机的研究中[4]，126名晚期胰腺癌患者随机接受吉西他滨和5-FU治疗，结果显示吉西他滨组的中位生存期比5-FU组延长1.24个月（5.65个月 vs. 4.41个月），1年生存率增加16%（18% vs. 2%）。自此，吉西他滨成为治疗晚期胰腺癌的一线药物。
另一项Ⅲ期临床研究证实了吉西他滨+5-FU 的疗效[5],该研究纳入了322例晚期胰腺癌患者，一组予以吉西他滨单药治疗，另一组予以吉西他滨+5-FU联合治疗。结果显示：吉西他滨+5-FU组与吉西他滨组中位生存期为分别为5.4个月和6.7个月，PFS分别为2.2个月与3.4个月，不良反应无明显差异。此外，吉西他滨与顺铂、多西他赛、奥沙利铂等药物联用也取得了一定的效果，由于各研究数据不一致，今后需要进一步验证。
靶向治疗
目前，胰腺癌的一线治疗方案仍是以吉西他滨为基础的化疗方案，但其中位生存期仅有4-6个月。靶向治疗成为一种新的选择。
一项前瞻性、多中心的II期研究显示吉西他滨标准辅助化疗中加入西妥昔单抗可改善胰腺癌的预后。该研究最终有73例患者接受西妥昔单抗治疗。中位数DFS为10.0个月，第18个月DFS率为27.1％，中位OS为22.4（18.2-27.9）个月[6]。
一项纳入1742名患有局部晚期或转移性胰腺癌的患者Meta 分析[7]，探索了吉西他滨+厄洛替尼治疗胰腺癌的疗效及安全性。结果显示：PFS为2.63至9.6个月，OS为6至10个月，DCR为55.0%，说明了两者联合具有一定的疗效。
免疫治疗
随着免疫治疗在黑色素瘤、肺癌等瘤种应用越来越广泛，在胰腺癌治疗中逐渐开展。胰腺癌的免疫疗法分为主动免疫和被动免疫等。主动免疫治疗即接种相关疫苗，包括GVAX疫苗、K-ras疫苗、抗原肽负载的DC疫苗等[7]。被动免疫治疗即把具有免疫效应的物质注射到体内，从而发挥作用。
一项针对胰腺癌的试验显示，使用ipilimumab不仅显著改善了T细胞增殖，而且还增强了细胞因子分泌[8]。Lupinacci 等报道[9]，在一部分胰腺导管腺癌患者中检测到由dMMR引起的MSI、dMMR和MSI与转移性肿瘤对免疫检查点抑制剂治疗的反应有关。
局部治疗
晚期胰腺癌患者治疗方案比较局限。局部治疗不失为一个好的选择。局部治疗的手段包括放射治疗、粒子植入、射频消融等。局部治疗虽然不能根治肿瘤，但可以减轻肿瘤负荷，改善患者的生活质量。
总结
胰腺癌作为“癌中之王”，其治疗仍具有一定局限性。应基于病人的实际情况，制定合理的治疗方案，希望在不远的将来，靶向治疗、免疫治疗在胰腺癌治疗领域出现更好的数据。
参考文献
[1]Maisey Nick,Chau Ian,Cunningham David et al. Multicenter randomized phase III trial comparing protracted venous infusion (PVI) fluorouracil (5-FU) with PVI 5-FU plus mitomycin in inoperable pancreatic cancer.[J] .J. Clin. Oncol., 2002, 20: 3130-6.
[2]Cartwright, T. H . Phase II Study of Oral Capecitabine in Patients With Advanced or Metastatic Pancreatic Cancer[J]. Journal of Clinical Oncology, 2002, 20(1):160-164.
[3]王潍博,梁欣荣,苏忠学.胰腺癌的化学治疗和放射治疗[J].山东医药,2002(24):52-53.
[4]Burris H A,Moore M J,Andersen J et al. Improvements in survival and clinical benefit with gemcitabine as first-line therapy for patients with advanced pancreas cancer: a randomized trial.[J] .J. Clin. Oncol., 1997, 15: 2403-13.
[5]Berlin Jordan D,Catalano Paul,Thomas James P et al. Phase III study of gemcitabine in combination with fluorouracil versus gemcitabine alone in patients with advanced pancreatic carcinoma: Eastern Cooperative Oncology Group Trial E2297.[J] .J. Clin. Oncol., 2002, 20: 3270-5.
[6]Fensterer H,Schade-Brittinger C,Müller H-H et al. Multicenter phase II trial to investigate safety and efficacy of gemcitabine combined with cetuximab as adjuvant therapy in pancreatic cancer (ATIP).[J] .Ann. Oncol., 2013, 24: 2576-81.
[7]刘文增,胡渊,张彩.胰腺癌的肿瘤微环境及其免疫治疗研究进展[J].中国免疫学杂志,2018,34(12):1901-1906.
[8]Yano Hiroshi,Thakur Archana,Tomaszewski Elyse N et al. Ipilimumab augments antitumor activity of bispecific antibody-armed T cells.[J] .J Transl Med, 2014, 12: 191.
[9]Lupinacci Renato M,Goloudina Anastasia,Buhard Olivier et al. Prevalence of Microsatellite Instability in Intraductal Papillary Mucinous Neoplasms of the Pancreas.[J] .Gastroenterology, 2018, 154: 1061-1065.