冠脉疾病和房颤的抗栓治疗：从阿司匹林到DOAC

对于冠状动脉疾病（CAD）的二级预防，口服抗血小板药物治疗是必不可少的。对于接受冠脉介入治疗的患者，还需一段时间的双联抗血小板治疗。最近，低剂量口服抗凝药已经进入CAD领域。房颤和CAD常常并存，多数患者需要联合抗凝和抗血小板治疗，然而，出血是一个必须面对的问题。近日，J Am Coll Cardiol发表的一篇综述对CAD和房颤的抗栓治疗进行了回顾总结，讨论了六种不同的临床情况。

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稳定性CAD接受无创治疗的患者

除了降脂外，抗栓治疗已经成为过去70年来CAD二级预防的基石。第一项华法林随机试验于1949年发表，在这项具有里程碑意义的研究之后，又有多项研究强调了华法林的获益。20世纪80年代引入了抗血小板治疗。阿司匹林成为一种简单、便宜的替代品，至今仍然在临床广泛使用。在27项阿司匹林用于CAD二级预防的对照试验中（n=39,308），心肌梗死和卒中均显著减少。国内外CAD二级预防指南均推荐使用阿司匹林。对于不能耐受阿司匹林的患者，氯吡格雷是一种安全有效的替代药物。

WARIS-2和ASPECT-2这两项大型试验评估了VKA+阿司匹林联合治疗的有效性和安全性。结果均显示，与阿司匹林单药治疗相比，联合治疗抗栓效果更优，但大出血风险显著增加。由于治疗复杂性和出血问题，这种方案已经被放弃。后来，研究者探索了阿司匹林+直接口服抗凝剂（DOAC）的联合治疗方案对心梗后二级预防的作用。ESTEEM试验中，希美加群与阿司匹林+安慰剂相比减少了心梗后的缺血事件。但由于肝脏毒性，该药未获批准。

近期的COMPASS试验在稳定性动脉粥样硬化（CAD和外周动脉疾病）患者中评估了利伐沙班（2.5mg，bid）+阿司匹林与单用阿司匹林的安全性和有效性。共纳入27,395名动脉粥样硬化血栓事件风险增加（既往心梗或多血管CAD，年龄≥65岁，或有其他危险因素）且无高出血风险的患者。在24,824名患者的CAD亚组中，与单用阿司匹林相比，利伐沙班+阿司匹林治疗后总死亡率降低23％，卒中减少44％，心梗减少14％；尽管胃肠道出血风险有所增加，联合治疗仍有临床净获益。

在合并静脉血栓栓塞或置入机械心脏瓣膜的情况下，应加用VKA口服抗凝。但这会增加大出血风险。

总之，在稳定性CAD患者中，阿司匹林仍是二级预防的金标准，氯吡格雷单药治疗是一种替代方案。然而，加用低剂量口服抗凝药可进一步改善动脉粥样硬化血栓形成事件风险增加患者的预后。

ACS接受无创治疗的患者

在ACS入院后早期，需要强化抗栓治疗，包括DAPT和临时胃肠外抗凝治疗。CURE试验发表后，DAPT成为心梗后的标准治疗方案。

在DAPT基础上，稳定的ACS患者在出院时可给与利伐沙班2.5 mg bid。这一策略已经在欧洲等地区获得批准，并获得了欧美指南的推荐。

DAPT的疗程也是一个重要问题。对于接受无创策略的ACS患者，除非出血风险特别高，否则应接受DAPT治疗至少12个月。

稳定性CAD合并房颤接受无创治疗的患者

CAD患者管理中最复杂的问题是合并房颤且CHA2DS2-VASc≥2分时。

在有效抗栓治疗的同时，如何降低出血风险？由于DOAC的出血并发症少于VKA，因此当需要联合抗血小板治疗时，DOAC应该作为首选。目前，DOAC是大多数房颤患者的标准治疗方法。

稳定性CAD接受有创治疗的患者

对于接受择期PCI的患者，阿司匹林+P2Y12抑制剂的DAPT方案是金标准。推荐使用氯吡格雷，具体方案：口服阿司匹林150-300 mg（静脉80-150 mg），然后75-100mg/的维持；氯吡格雷负荷剂量600 mg，然后75mg/d维持。

对于特定的高风险情况（例如左主干或CTO病变等复杂PCI手术），或者氯吡格雷维持治疗期间有支架内血栓形成史的患者，可考虑选择普拉格雷或者替格瑞洛。

DAPT疗程仍存在争议，需根据出血和缺血风险来选择，大多数患者最多为6个月。

在择期PCI期间，与抗血小板治疗平行，使用抗凝药物也是标准治疗。普通肝素70-100 IU/kg仍然是择期PCI的标准抗凝方案。基于STEEPLE试验结果，依诺肝素（0.5 mg/kg静推）可作为替代方案。

静脉应用的坎格雷洛和GP IIb/IIIa抑制剂在稳定的患者中，仅作为无复流、血栓性并发症等紧急情况的用药选择。

COMPASS-CAD研究提示，加用利伐沙班可能是有用的，但目前尚未被写入指南。

ACS接受有创治疗患者的抗栓治疗

对于住院期间的ACS患者，阿司匹林和普通肝素联合治疗是标准治疗方案，加用P2Y12抑制剂比单用阿司匹林更有效。在使用强效P2Y12抑制剂时，需要评估缺血和出血风险。

对于STEMI患者，应尽可能早地开始使用强效P2Y12抑制剂，例如在救护车或急诊室。DAPT疗程为1年，但最近的DAPT、PEGASUS TIMI-54等试验对此提出了挑战，高出血风险患者可能只有6个月。

同样依据COMPASS-CAD研究结果，加用低剂量利伐沙班可能是有用的，但当前指南尚未推荐。

ACS合并房颤接受有创治疗的患者

抗凝加两种抗血小板药物的三联疗法会导致出血以及相关的死亡风险大大增加。为降低出血风险，可选择不用阿司匹林或者使用DOAC抗凝，特别是对于出血风险高的患者。

ESC指南中仍然推荐三联疗法，但是最近的ESC共识以及美国共识声明建议选择下述方案：VKA+氯吡格雷，或利伐沙班15mg qd+P2Y12抑制剂，或达比加群150/110 mg bid+P2Y12抑制剂（老年人和出血风险高者选择较低剂量）。

总结

无论单抗还是双抗，有创还是保守治疗，抗血小板治疗对稳定和不稳定CAD的管理都是必不可少的。对于大多数房颤患者，口服抗凝是必要的，DOAC比华法林更安全。

当CAD合并房颤，通常需要抗血小板和抗凝联合治疗来预防缺血并发症。目前，可以使用有效的抗血小板药物和相对安全的抗凝药物，但联合治疗应重视出血并发症，使用DOAC可降低出血风险。

图1 CAD伴或不伴房颤患者的抗栓治疗策略

文献索引：Freek W.A. Verheugt, Jurriën M. ten Berg, Robert F. Storey, Thomas Cuisset, Christopher B. Granger. Antithrombotics: From Aspirin to DOACs in Coronary Artery Disease and Atrial Fibrillation (Part 3/5). J Am Coll Cardiol, 2019; 74(5).