几十年来，维生素K拮抗剂一直是唯一可用的口服抗凝药物，直接口服抗凝药（DOAC）的引入为抗凝治疗带来了新选择。但DOAC导致的出血风险依然不容忽视，而药物之间相互作用是增加风险的重要因素。了解这些相互作用并更好地解决它们对于优化出血管理并降低出血风险至关重要。近日，JACC发表了一篇综述，从DOAC代谢、可能导致DOAC药物之间相互作用的常见药物、其潜在机制及如何解决这些问题等方面进行了汇总。
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DOAC类药物包括阿哌沙班、贝曲沙班、达比加群、艾多沙班和利伐沙班等。其与华法林和其他维生素K拮抗剂相比，具有更多治疗优势，包括疗效更快速，抗凝反应可预测，不需要常规实验室监测，且药物与食物及药物与药物的相互作用较少等。此外，与华法林相比，DOAC也具有更好的有效性和安全性。
尽管如此，DOAC像华法林一样，即使正确使用，也会引临床相关的出血。对于使用DOAC的患者来说，不正确的剂量会增加血栓形成和出血的风险。而不了解药物间相互作用是DOAC使用剂量不当的重要原因。
DOAC药物间相互作用机制
DOAC最常见的药物间相互作用是由细胞色素P450酶（CYP450）和/或转运蛋白渗透性糖蛋白（P-gp）介导的。药物可以是这些酶或转运蛋白中的一种或多种诱导剂或抑制剂。如果是酶抑制剂时，药物之间存在直接竞争，导致一种或两种药物的血清浓度升高。相反，酶诱导剂会导致血清浓度降低，从而可能降低药物的疗效。
图 DOAC转运蛋白和代谢/清除途径
CYP3A4是阿哌沙班（20%-25％）和利伐沙班（50％）的重要代谢介质，但基本不代谢其他DOAC。P-gp则是阿哌沙班、贝曲沙班、达比加群和利伐沙班的重要代谢介质。
ROCKET AF试验和ARISTOTLE试验的事后分析发现，三分之二的参与者（尤其是老年人）在服用DOAC药物的同时正在使用5种以上的其他药物，这大大增加了临床上药物相互作用的机会。
DOAC和抗心律失常药物
胺碘酮通过CYP3A4和CYP2C8代谢，是CYP3A4和P-gp的抑制剂。有药物相互作用研究表明，胺碘酮的使用可使达比加群和利伐沙班的水平升高，尤其是在肾功能下降的患者中。此外，胺碘酮还可能增加艾多沙班和贝曲沙班的水平，但对服用贝曲沙班患者的临床影响尚不确定。因此，服用以上DOAC药物的人群应避免同时使用胺碘酮。
决奈达隆可中度抑制CYP3A4和P-gp，显著升高达比加群水平，特别是对于中重度肾功能不全的患者。因此，对于中度肾功能不全（CrCl：30-50 ml/min）的患者，应减少达比加群的剂量。虽然同时使用决奈达隆和Xa因子DOAC药物可能会导致后者水平升高，但尚未发现出血风险增加。但是，对于肾功能不全（CrCl：15-80 ml/min）的患者，应避免同时使用决奈达隆和利伐沙班，同时建议在任何肾功能水平下将艾多沙班剂量减半。
表1 DOAC与抗心律失常药物相互作用的管理建议
DOAC和钙通道阻滞剂
地尔硫䓬和维拉帕米均为钙通道阻滞剂，可抑制CYP3A4和P-gp。在服用达比加群之前服用速释型维拉帕米，可导致达比加群药物水平显著升高。在许多中重度肾功能不全（CrCl <30-50 ml/min）的患者中，应避免同时使用两种药物。与地尔硫䓬同时使用时，利伐沙班药物水平也会升高，因此建议在CrCl<80 ml/min时避免同时使用。
表2 DOAC与钙通道阻滞剂相互作用的管理建议
DOAC和酶诱导剂
美国食品药品监督管理局药品包装建议，应避免将阿哌沙班和利伐沙班与P-gp和CYP3A4诱导剂（如利福平、卡马西平、苯妥英钠和苯巴比妥）同时使用。所有DOAC药物建议避免与其他酶诱导剂（如扑米酮）同时使用。
华法林可能具有相似的所有潜在DOAC的药物相互作用。因此，临床中需要进行国际标准化比值（INR）监测以确保华法林的药物水平是安全的，使其成为很多患者的优选。
结论
临床医生应关注DOAC与常用药物的相互作用问题，必要时，为保证安全，应调整DOAC剂量或停药。重要的是，应更多关注女性、年龄较大、体重较低或肾功能较差的患者，以减轻用药错误的风险。另外，抗凝门诊随访可能是解决这些问题的有效方法。
参考来源：
1. Barbara S. Wiggins, Dave L. Dixon, Ron R. Neyens, et al. Select Drug-Drug Interactions With Direct Oral Anticoagulants: JACC Review Topic of the Week. J Am Coll Cardiol. 2020; 75(11): 1341-1350.
2. Geoffrey D. Barnes. Drug-Drug Interactions With Direct Oral Anticoagulants. ACC. Mar 19, 2020.