自从免疫治疗药物问世以来，各种临床研究不断取得突破。第一个以中国人群为主体的PD-1抑制剂Ⅲ期临床研究——CheckMate 078研究，在今年CSCO年会上发布了2年的总生存（OS）数据，再次验证免疫治疗在中国人群中的获益，证实免疫治疗给中国NSCLC患者带来长期生存获益。
CheckMate 078研究2年数据证实中国NSCLC患者的免疫治疗长期生存获益
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CheckMate 078研究：独特设计和超前认知，开启中国免疫治疗时代
在2018年CSCO上，CheckMate 078研究结果首次亮相。作为第一个在中国启动的PD-1抑制剂的临床研究，在其设计上有着很多亮点和超前认知：
入组条件排除了EGFR、ALK阳性的患者，证实纳武利尤单抗对EGFR及ALK阴性患者均有获益；
前瞻性地将不同PD-L1的表达作为分层因素，明确纳武利尤单抗对PD-L1阴性的患者也有获益，证实纳武利尤单抗治疗晚期NSCLC无需检测PD-L1表达；
增加了治疗失败时间（TTF）作为研究终点之一。很多患者在进展后，如果评估患者仍有临床获益（未出现症状恶化且体力状态较好）则允许其继续用药直至确认肿瘤进展为止，这段时间称为TTF（治疗失败时间），证实持续纳武利尤单抗治疗直至无临床获益对患者获益最大，因此不应该出现肿瘤进展就停止纳武利尤单抗治疗，增加TTF补充了PFS评价肿瘤免疫治疗短期疗效的一些不足。
出色的设计奠定了CheckMate 078研究取得成功的基础，其结果首次证实了PD-1抑制剂在中国经治晚期NSCLC人群中的有效性和安全性均优于标准化疗，具有划时代的意义。基于此，国家药品监督管理局（NMPA）在2018年6月批准纳武利尤单抗二线治疗经治晚期NSCLC，成为我国首款免疫治疗药物，中国正式进入免疫治疗时代。
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CheckMate 078研究2年随访数据，验证东西方人群长期生存获益无差异，中国患者获更长生存预期
在今年的CSCO大会上，纳武利尤单抗公布了CheckMate 078研究的2年随访数据，这是目前国内肿瘤免疫治疗随访时间最长的数据，结果显示：
纳武利尤单抗给患者带来的长期总生存（OS）获益明显优于多西他赛，两组患者2年OS率分别为28%和18%（图1），既约1/3化疗失败的患者获得2年以上的长期生存。并且无论是否存在PD-L1表达都可以从纳武利尤单抗治疗中获益。纳武利尤单抗给患者带来的长期无进展生存（PFS）获益也明显优于多西他赛，两组患者2年PFS率分别为11%及2%（图2）。
图1 纳武利尤单抗与多西他赛的2年OS数据
图2 纳武利尤单抗与多西他赛的2年PFS数据
在缓解情况方面，纳武利尤单抗也明显优于多西他赛，两组的客观缓解率（ORR）分别为18%和4%。纳武利尤单抗组的中位持续应答时间（DOR）为 19.4个月，而多西他赛组仅为6.2个月。对纳武利尤单抗存在客观应答的患者中有39%在2年时仍持续应答，而多西他赛组为0%（图3），提示纳武利尤单抗治疗一旦起效即可长期保持疗效。
图3 纳武利尤单抗与多西他赛的ORR、DOR数据
相比多西他赛，纳武利尤单抗组的任何级别以及3-4级治疗相关不良事件（TRAE，12% vs 47%）发生率均较低，大多数选择性的TRAE发生于治疗开始的6个月内，且在此2年长期随访中，没有新的治疗相关死亡病例报告。
在本次公布的两年随访数据中，同时比较了CheckMate 078研究与其 “全球版本”：CheckMate 017/057研究的2年数据一致性，结果显示，亚洲研究与西方研究长期随访结果一致，东西方人群无差异（图4-5），而且CheckMate 078研究中鳞癌患者的数据还要优于全球研究（中位OS：CheckMate 078研究为12.3个月，全球研究为9.2个月），中国的鳞癌患者可能会更多的从纳武利尤单抗治疗中获益。在前不久2019 WCLC大会上，CheckMate 017/057研究公布了5年数据，结果显示接受纳武利尤单抗治疗的患者5年OS率是多西他赛组的5倍（13.4% vs 2.6%），而且纳武利尤单抗治疗响应的患者有32％在随访5年时依旧对纳武利尤单抗治疗存在应答，患者生存时间和生活质量能同时得到提高。鉴于CheckMate 078研究与全球研究的一致性，目前已可以预见未来中国晚期NSCLC患者的5年长期生存获益同样显著。
图4 CheckMate 078研究与CheckMate 017/057研究OS数据的一致性
图5 CheckMate 078研究与CheckMate 017/057研究PFS数据的一致性
CheckMate 017/057研究和CheckMate 078研究分别作为首个全球/中国晚期NSCLC人群中，随访时间最长的大样本Ⅲ期临床研究，持续证实免疫治疗长期生存优势，为肿瘤免疫治疗盖上更强实力勋章，增强患者信心。
而且，纳武利尤单抗真实世界应用情况也验证了这些结果，纳武利尤单抗的临床真实世界数据与临床研究数据相似，安全性数据也一致。而且真实世界数据显示没有纳入临床研究的一些患者类型，如脑转移患者、肝炎患者以及接受肝移植的患者都在使用纳武利尤单抗中显示了与临床研究中同样的生存获益与安全性。
纳武利尤单抗在NSCLC的全线布局
CheckMate 017/057 研究和CheckMate 078研究已经奠定了纳武利尤单抗在全球/中国晚期NSCLC二线标准治疗的地位。在晚期NSCLC一线治疗中，CheckMate 227 Part 1a研究首次证实纳武利尤单抗+低剂量Ipilimumab的双免疫联合治疗与含铂化疗相比能显著延长患者总生存（OS），为EGFR及ALK阴性患者提供一个去 “去化疗”的一线治疗方案。在即将于西班牙举行的2019 ESMO大会上，CheckMate 227研究的第一部分的完整数据将于当地时间9月28日公布。在NSCLC新辅助治疗方面，已有研究证实使用纳武利尤单抗术前新辅助方案治疗NSCLC毒性可控，对手术时间、手术范围及难度等影响小，最新发布的NADIM研究显示83%的接受手术切除的患者达到了MPR（主要病理学缓解）。
纳武利尤单抗在NSCLC多线的研究均取得了有意义的结果，纳武利尤单抗在NSCLC的布局正在从二线治疗前移至一线、新辅助治疗，从单药治疗转向联合治疗。BMS在NSCLC全线治疗中已处于突破与领导地位。。
在当前精准治疗的浪潮下，免疫治疗也将越来越个体化，纳武利尤单抗联合Ipilimumab在PD-L1选择人群中的结果可能会进一步将免疫治疗获益人群明朗化，临床医生或患者可根据生物标志物情况更加个体化地选择治疗方案，双免疫联合治疗有望在将来成为晚期NSCLC的一线治疗选择。
参考文献：
1. Wang J,Lu S,Zhou CC,et al. 2-Year Follow-Up From CheckMate 078: Nivolumab Versus Docetaxel in a Predominantly Chinese Patient Population With Previously Treated Advanced Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC).2019 CSCO.Abstract Number: 5225
2. Wu YL, Lu S, Cheng Y, et al. AACR 2018.Abstract CT114.
3. Borghaei H,Brahmer JR,Chow LR,et al. Five-Year Outcomes From the Randomized, Phase 3 Trials CheckMate 017/057: Nivolumab vs Docetaxel in Previously Treated NSCLC.WCLC 2019. OA14.
4. Hellmann MD, et al., Nivolumab plus Ipilimumab in Lung Cancer with a High Tumor Mutational Burden. N Engl J Med. 2018 May 31;378(22):2093-2104.
5. Forde PM, Chaft JE, Smith KN,et al. Neoadjuvant PD-1 Blockade in Resectable Lung Cancer. N Engl J Med. 2018 May 24;378(21):1976-1986.