反义Piwi相互作用RNA（piRNA）指导生殖细胞发育过程中已建立的转座子的沉默，正义piRNA驱动反义Piwi池的乒乓扩增，但生殖细胞如何响应基因组入侵尚不清楚。 最近，同济大学翁志萍，麻省大学医学院William E. Theurkauf及昆士兰大学Keith Chappell共同通讯在Cell 在线发表题为"The piRNA Response to Retroviral Invasion of the Koala Genome"的研究论文，该研究发现KoRV-A γ逆转录病毒感染体细胞和生殖细胞，并通过水平和垂直转移相结合的方式席卷野生考拉，从而可以直接分析生殖细胞基因组的逆转录病毒入侵。 γ逆转录病毒会产生剪接的Env mRNA和编码Gag，Pol和病毒基因组的未剪接的转录本，但KoRV-A piRNA几乎完全来自未剪接的基因组转录本，并且具有强烈的有义链偏向性。
值得注意的是，从昆虫到哺乳动物，未剪接的原病毒转录本的选择性piRNA处理都是保守的。研究人员推测绕过的剪接产生了一个保守的分子模式，该模式将前病毒基因组转录本引导到piRNA生物发生机制，并且这种“先天”的piRNA反应抑制了转座，直到产生反义piRNA，从而建立了序列特异性的适应性免疫。
转座子是普遍存在的移动元件，具有触发基因组不稳定和与疾病相关的突变的潜力。反义Piwi相互作用RNA（piRNA）指导了一种适应性基因组免疫系统，该系统在生殖发育过程中使已建立的转座子沉默。已经揭示了母本沉积的piRNA在胚胎发生过程中沉默转座子中的重要性，但piRNA途径如何响应初始基因组入侵尚不清楚。
KoRV-A在考拉基因组中高度表达并活跃地转座
KoRV-A是一种γ逆转录病毒，与树袋熊中的白血病，免疫缺陷和机会性衣原体感染有关，对前病毒插入位点的表征证明该病毒感染通过不同寻常的垂直和水平转移机制传播。 KoRV-A进入了澳大利亚北端的野生种群，并向南蔓延，那里有一些"幼稚"的种群持续存在。因此，KoRV-A对考拉的感染提供了一个独特的机会，可以直接检查生殖细胞对哺乳动物基因组逆转录病毒入侵的反应。
考拉piRNA簇的表征
为了表征这种反应，研究人员分析了两个感染KoRV-A的野生考拉的睾丸，肝脏和大脑中的基因组组织以及长RNA和短RNA转录组，同时将结果与来自另外两只动物的已发表基因组数据进行了整合。研究显示，考拉是其他哺乳动物的典型特征，它们会从称为piRNA簇的基因和基因间位点产生piRNA，而已建立的转座子亚家族则受到大致相等水平的反义piRNA的靶向，而反义piRNA则是它们的反沉默作用， piRNA和正义piRNA，它们驱动反义池的扩增。
转座子piRNA主要由未剪接的转录本产生
相比之下，KoRV-A piRNA在感觉上有强烈偏见，似乎源自分离的前病毒插入而不是簇。包括KoRV-A在内的γ逆转录病毒会产生剪接的Env mRNA和未剪接的转录本，编码Gag，Pol和病毒基因组。尽管KoRV-A Env mRNA的含量比未剪接的基因组转录物高5倍，但KoRV-A piRNA几乎完全来自未剪接的转录本，而且研究人员证明未剪接的原病毒转录本在从果蝇到小鼠的系统中优先加工成piRNA。 在机体水平上，先天免疫系统识别细菌和病毒的保守特征，使这些入侵者受到控制，直到建立病原体特异性适应性免疫和免疫记忆。γ逆转录病毒是古老的基因组入侵者，绕过剪接是病毒复制周期中一个保守且必不可少的步骤。
文章总结
研究人员推测绕过的剪接产生了一个保守的分子模式，该模式将前病毒基因组转录本引导到piRNA生物发生机制，并且这种“先天”的piRNA反应抑制了转座，直到产生反义piRNA，从而建立了序列特异性的适应性免疫。
参考信息：
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(19)31008-6#