答疑讨论

徐燕：有呼吸同道问，现有的罕见靶点药物基本都在临床甚至临床前的阶段，目前对于这种罕见靶点检出的患者，您有什么样的治疗建议？比如药物的选择、预后的分层指导以及免疫治疗的选择等。

丁翠敏：罕见基因突变目前少有用于临床的药物。但治疗情况可给我们的精准治疗提供一个方向，可能成为后续的整体NSCLC治疗体系的前奏。对于罕见突变而言，在我国正在进行多项有关的临床实验，有这样的病人的时，我们推荐临床实验可能对病人是一个很好的选择，因为无论是ORR还是PFS，我们都看到了前期（Ⅰ期、部分Ⅱ期）非常好的结果。但是如果没有临床实验，那么我们仍要按照诊治原则进行标准的化疗、放疗或者免疫治疗，所以对于这种患者，可能还需要在化疗和免疫治疗上做工作。免疫治疗与这些基因相关的关系也各有不同，有些基因是免疫治疗的一个正向基因，有些基因是免疫治疗的负向基因，所谓的正向基因和负向基因也是目前的一些小样本研究的初步结果。对于免疫治疗，现在我们真正认识它的biomarker还是认为PD-L1作为选择之一，当然它不是唯一选择。

徐燕：丁教授，接着刚才的话题，现在新型的NTRK抑制剂Entrectinib在中国获批临床实验的。您有没有遇到过这样的罕见突变的患者？以及现在的篮式研究在腺瘤中以靶点为导向的药物研究方面，您有什么样的研究的见解以及对新药审批的感受？

丁翠敏：我目前还没有用过新型的NTRK抑制剂Entrectinib，这样的患者相对比较少，我在临床中也没有遇到NTRK基因变异的患者。提到篮式研究，很多的研究设计是篮式研究，尤其是很多的实体瘤，包括甲状腺癌等，这样的研究可能为我们研究的方向和入组的患者来说，研究成本就会降低，因为很多肿瘤不仅是以解剖部位划分，我们更愿意找到不同肿瘤在分子方面同质性的基因如RET基因、ROS1基因、MET基因等。这些患者或许在分子方面是同质性的，这些临床研究可能对符合条件的罕见突变患者是治疗上的更好选择。但是确实现在临床上的很多模式可能有些治疗受限，比如很多医院的分科的限制，比如外科、甲状腺科、腺体肿瘤科或者呼吸科，但我们希望有这样的研究或者说有人牵头这样的研究，能更快、更好的入组。不论如何，虽然发生比例比较低，但是因为基数比较大，有可能是受益最大的一个群体。

徐燕：接下来这个问题是关于分子检测的， NGS新技术的出现增加了检测的广度和深度，也使很多的罕见突变可以检出，但是在一定程度上也增加了相应的花费。在临床实践中，您认为如何的合理的利用NSCLC分子检测新技术的前提下，给患者实现一个最佳的性价比？

丁翠敏：NGS的出现为我们提供了很多的优势，灵敏度较高、需要的标本比较少，尤其是动态检测。像这样的检测如何与临床结合，我认为要分成两个层面，第一，你是临床的治疗还是科研的思路？假如是科研的思路，可能需要大Panel检测中对某些药物的疗效的监测，可能起到一个决定的作用，尤其是耐药基因的发现以及后续的治疗；对于临床层面来说，我们想解决它的根本问题是治疗，尤其是NSCLC患者，在初治的时候，我认为Panel也不必过大，解决自己的问题就可以，包括提到的有临床指导意义的基因，比如EGFR、ALK、ROS1，这是必须要做到的事情。其他非常规的，比如HER2、RET、MET、BRAF，尤其是我今天提到的罕见基因突变，有一些前期的研究，可以为患者后期的治疗提供基础。但是对于比如300个基因的Panel、500个基因的Panel的这部分患者，在病人的治疗中到底意义有多大？对治疗的意义并不是很大，但是从科研层面上可能有意义。所以，我认为NGS检测的判断、大小、花费高低，要看是从治疗的层面解决临床实际问题，还是从科研层面探讨未知，要结合治疗的需求、花费的需求、科研的需求。

徐燕：确实也有可能小Panel更利于临床实践，大Panel可以给我们开拓更多新的思维和想法，各有利弊，但是整体来讲，我们还是要在患者能承担的基础上进行开展。接下来我想请教您一个问题，我觉得呼吸科在肺癌的诊治中存在很多优势，比如在活检的优势，因为我们自己有气管镜，所以我们可以给患者开展再活检。那么EGFR的二次活检，我们是非常接受的，血检也能接受，那么对于ALK阳性的患者一线治疗后，它的分子检测的价值和意义，您认为如果再行组织活检进行二次活检的意义有多大？另外，如果使用一代的ALK-TKI或者二代的ALK抑制剂，您觉得这两种使用ALK的不同的治疗策略时，一线治疗后进展的耐药机制的探索和再活检的必要性是否存在差别？

丁翠敏：我在讲课中有一句话标了颜色，在EGFR阳性的患者耐药后，我们要求必须做二次检测，无论是组织标本还是血标本，血标本检测阴性时可以再推荐组织检测。但是对于ALK-TKI耐药后，是否要做二次基因检测以指导后期的治疗并没有完全一致的定论，一代ALK-TKI耐药的机制不是特别明确，或者不像EGFR-TKI一样有50%~60%的患者是T790M突变那么集中。所以我们检测出一个突变后，是否就根据突变的结果而选择不同的二代ALK-TKI，并没有这样大型的临床研究。所以，我对这个检测指导临床治疗也存疑，如果患者能够做到标本的获取以及经济的花费，就做一下检测，如果做不到，不勉强。但是对于EGFR-TKI的话，这样的患者基本上都要做，因此，这两个意义还是有所不同。至于二代ALK-TKI放在一线以后，也存在类似的耐药机制的问题，是我们后续治疗中比较困难的事情。我倒想反过来请教一下徐教授，在这方面是如何掌握的？假如ALK-TKI用药耐药以后，要不要根据突变类型做后续的药物选择？这项工作是怎么做的？

徐燕：谢谢丁教授，我的观点和您一样。我觉得在一代ALK抑制剂耐药后，因为它并没有像一代EGFR-TKI对通路的抑制如此显著，所以它的耐药机制并不是很明确。因此，在一代ALK抑制剂耐药后，可以不加检测就直接选用二代ALK抑制剂，而且效果也比较好。但是如果二代ALK抑制剂在一线使用，在经过很长一段时间治疗之后，我认为它的耐药机制应该比较独特，就像发表过的文章中提到50%的患者都能找到明确的二次突变的靶点，所以在这个情况下，针对性的再次获取活检的标本，然后做NGS检测明确耐药机制，针对性的选择下一步的靶向治疗的药物，我觉得可能会比较重要一些。所以我觉得对于二代ALK抑制剂用于一线时，我们可能要更多的去明确它的耐药机制指导后续用药的选择。

接下来这个问题，接着谈一下ALK。现在二代ALK抑制剂的阿来替尼已经进入医保，之前由于价格和资费的原因限制它的使用。我们现在对于34.8个月已经比较根深蒂固，而且它现在通过竞价后降价进入医保后，您如何考虑阿来替尼一线的使用，以及目前它的用药的疗效和安全性？

丁翠敏：对于安全性而言，我的整体体会就是ALK抑制剂比EGFR-TKI抑制剂的不良反应会大一些。今天在门诊上遇见一个使用克唑替尼的病人，大概用了不到20天的时间就恶心、呕吐，马上查肝功能转氨酶增高了。所以说在ALK抑制剂中的不良反应的管理中，一定要小心肝脏的情况。使用二代ALK抑制剂阿来替尼，可能也出现类似的情况，但是经过我们严格的管理、定期的检查，不良反应还是能够管理的，当然前提是医生要有很大的耐心、定期随诊，发现不良反应及时处理。

关于二代ALK抑制剂在一线的使用，前期就是因为价格的问题受到很多限制，所以推荐起来比较困难些。进入医保后，整体的二代ALK抑制剂，一个是PFS达到34.8个月，另外二代ALK抑制剂相对于一代克唑替尼血脑屏障透过率高，脑脊液浓度高，对脑转移患者有其优势，所以对于脑转移患者的控制以及减少以后的脑转移发生存在它的优势。因此，它在一线中优先推荐。

徐燕：谢谢丁教授。这个问题是关于整个NSCLC，尤其是晚期NSCLC的诊疗，我们通常需要多学科协助参与的MDT模式，您所在的医院和科室是如何开展的，以及有哪些经验可以与呼吸界的同道一起分享的？

丁翠敏：首先，在我们医院一直在常规开展MDT模式，至今已经四、五年的时间。我们开展MDT模式主要是解决病人的临床需要的问题，内科、外科、放疗科、影像科、病理科都参与。所以我觉得MDT对解决病人的实际问题、指导治疗以及减少花费可能起到很好的作用，我也建议其他医院尽量做MDT。现在处于疫情期间，病人不便于去医院，这时可能通过网络可以解决病人的困难。所以推荐开展MDT。

徐燕：谢谢丁教授。下面想请教一下您认为呼吸科医生在晚期肺癌的整体管理中有哪些优势呢？

丁翠敏：其实呼吸医生有很大优势。第一，早期诊断方面，今天我有很长的篇幅讲到了气管镜，这是呼吸科独有的，其他科室很少做气管镜检查。不管是肿瘤标本获取、二次活检，气管镜对于大部分医院呼吸科来说做的是游刃有余。第二，对于晚期，比如肿瘤的大气道梗阻，有关气管镜在到呼吸道的应用很多医院正在开展，我们科也是在这方面做了很多工作，支气管镜下的气道介入治疗、支架置入等，能快速打通气道，解除气道梗阻，挽救患者生命。更主要的呼吸科处理肿瘤合并症，肿瘤病人尤其是肺癌病人，大多数情况都有一个或两个合并症，比如慢阻肺、肺栓塞、肺部感染、呼吸衰竭，这些只有呼吸科去解决，还有放疗后的放射性肺炎，免疫抑制剂的PD-1、PD-L1相关的肺炎。对于这些情况，我认为有呼吸科基础的前提，在做肿瘤的时候有很多的优势，我觉得这是呼吸科医生最大的优势。

徐燕：我也认为在整个晚期肺癌的管理中是有呼吸科医生独特的优势，无论从疾病的诊断，取材、再取材，以及后期的整个全程管理和不良反应的管理方面，我相信呼吸科医生是可以做很多的事情的。下面想请教您一下，您认为现在在基层出门诊的呼吸科医生，分子检测的实施水平是什么情况？对于基层的呼吸领域进行肺癌工作的同道，有什么更好的建议和指导以及有哪些改进的地方？

丁翠敏：对于基层医院的呼吸科准备做肿瘤工作的医生，既有自己的优势，也可能有自己的劣势，劣势相对来说可能接触肿瘤的时间比较短或者是刚开始进行这些工作。但是无论做什么，要规矩、规范。对于基因检测这方面，要遵守原则，基因检测的靶向治疗和精准治疗大概有近20年的时间，大多数医院都能做相应的基因检测，鼓励大家符合诊治标准的病人一定要做基因检测；但是有可能自己所在的医院不能进行，可以借助一下其他医院，把标本送到相应的附近的医院进行检测，结果回来后指导治疗。也希望借助大家的力量，推动相应的科室进行检测。这也是推动医院整体发展的前提，尤其是在肿瘤的精准治疗方面。补充一点，MDT其实就是起着很大促进的作用，病理科促进临床的发展，临床也促进病理科的发展，所以这是一个双赢甚至三赢的一个结果。

徐燕：刚才提到在临床实践中更多的符合规范这个问题，接下来的问题可能会稍微尖锐一些，我们在临床中经常会遇见，但也不一定是正确的，就是在肺癌早筛的过程中，早期肺癌尤其一期肺癌的检出率是有所增加的，这些患者在体检后发现了肺结节，最后手术确诊了NSCLC，您认为对于这部分患者的分子检测是否有相应的价值？

丁翠敏：这部分病人是有争议的，大家尽管做的很多，包括肿瘤组织的基因检测，血液中游离DNA、CTC，甚至是血液的基因检测。我认为现在检测的意义不大。因为对于这部分患者而言，比如早期的Ⅰa期患者手术以后，基本上达到5年生存率都是非常高的，这部分患者既没有脉管瘤栓、胸膜浸润等高危因素，又没有淋巴结的转移，后续没有放疗、化疗的指证，更没有靶向药物治疗的指证，所以对于这部分患者，不提倡拿有限的标本做基因检测。在临床上，这样的工作有点浪费资源、浪费标本、浪费金钱。但是如果想做一些科研要另当别论，有的病人是单发结节，有的是多发结节，甚至有的病人是双肺多发结节，这部分病人从原则上讲，按多原发肿瘤处理，双肺都可以分期手术切除，但是一大部分患者可能在切除对侧肺的时候，考虑到年龄、肺功能，更主要的是病人再做手术可能接受起来比较困难。但是这部分病人，我们能否通过ctc检测、血的DNA检测或者血的基因的检测，能否从血液里判断一下基因的同质性，这部分情况能否提示一个后续的药物治疗方向？可以做为一个科研思路。所以对早期的病人进行基因检测，我是持相对质疑的态度，我认为要谨慎。

徐燕：我非常同意丁教授的观点，刚才丁教授的PPT也提到了，如果肺癌术后的标本是N2的转移的话，其实我们可以推荐患者做EGFR检测，但如果患者术后就是Ⅰ期的患者，其实过多的检测对于患者确实不是特别必要的。但是如果从科研的角度上来讲，就另当别论。最后想请丁教授再谈谈对近10年来我国肺癌临床治疗的飞速发展的一些感受和体会。

丁翠敏：我本来是个呼吸科医生，原来进行呼吸科的工作，但我们医院是一家综合医院和肿瘤医院合二为一的医院，最早做肿瘤工作的时候，我们并不知道怎么进行，但是慢慢就做出一些经验了。关键是赶上了好时代，这些年肿瘤的治疗飞速发展，从最早的时候，对晚期肺癌只有铂类为基础的联合化疗疗，我们就觉得非常好了。后来在有了贝伐珠单抗以后，OS达到12.3个月，病人生存时间从原来一年都不到，到现在病人三年、五年甚至七八年的比比皆是，尤其是ALK阳性的患者，基本上4年以上的患者很多。所以病人有这样的成果，是由精准治疗以及靶向治疗带来的结果。同样精准治疗带给了我们职业的成就感，也是一个充实感。因此，我觉得目前我非常喜欢肿瘤这个行业，每看到病人病情变化以后，看到检测结果都觉得非常兴奋。当然有呼吸科的底子在此，我们更有信心，一手抓呼吸，一手抓肿瘤。

徐燕：谢谢丁教授，好的时代、好的检测、好的药物，也给我们的病人带来了无限的可能，也给医生带来了很多的成长和发展，尤其是青年医生在这个过程中可以做自己想做的事情，又可以有更深入的研究，相信我们的未来也是无限可能的。