在多种癌种中KRAS是一种常见的突变，KRAS-G12C突变通常发生在非小细胞肺癌（NSCLC）中，另外也见于其他几个癌种（尽管发生频率低）中，例如胰腺导管腺癌（PDAC）和大肠腺癌。2013年Ostrem等人报道了第一个选择性KRAS-G12C抑制剂，但确定具有适合临床开发性质的类似抑制剂具有挑战性。最近有两篇论文报道了两种不同KRAS-G12C抑制剂（AMG510和MRTX849）的发现和临床前分析，以及其在癌症患者中疗效的初步数据。
AMG510 和MRTX849机制类似
KRAS蛋白是一种由KRAS基因编码的GTP酶，KRAS-G12C选择性抑制剂最初被设计时，与KRAS开关II口袋的Cys12残基结合，而将KRAS-G12C锁定在GDP失活状态。AMG510和MRTX849的作用机制类似：两者结合在开关II口袋中，而AMG510还存在一个芳香环，该结构可与由His95的替代位置形成的隐藏表面凹槽结合，因此，相对于先前报道的化合物（ARS-1620），AMG510的效能得到了提高。
Canon等人和hallin等人的研究显示，AMG510和MRTX849分别抑制了两个KRAS-G12C突变癌细胞系（NCI-H358 NSCLC细胞和MIA PaCa-2 PDAC细胞）中KRAS下游的ERK和核糖体蛋白S6的磷酸化。这两种抑制剂至少通过诱导细胞凋亡而使肿瘤细胞的活力下降。
在KRAS-G12C突变和非突变细胞系中，AMG510和MRTX849在二维和三维培养中均能有效抑制大多数KRAS-G12C突变细胞肿瘤的生长，然而，这两种抑制剂的IC50值范围表明，除了KRAS-G12C突变外，还有其他因素也影响抑制剂的敏感性。
AMG510和MRTX849均可诱导NCI-H358或MIA PaCa-2异种移植瘤小鼠和KRAS-G12C突变瘤小鼠肿瘤生长的剂量依赖性减少。
MRTX849抑制剂多个瘤种细胞生长
Hallin等人发现，MRTX849抑制了26种不同KRAS-G12C突变细胞系和患者来源的异种移植模型的肿瘤细胞生长；而抗肿瘤效果无论是延缓肿瘤细胞生长还是肿瘤缩小方面都有所不同。此外，没有发现预测治疗应答的生物标志物。
联合治疗疗效
正是由于Hallin等没有发现任何能预测MRTX849敏感性的生物标志物。随后他们在NCI-H358和NCI-H2122 NSCLC细胞以及NCI-H2122异种移植瘤中进行了CRISPR-Cas9筛选，并发现，MRTX849可使细胞周期相关、mTOR通路相关基因以及SHP2和MYC缺失，而进一步降低了肿瘤生长。一个小分子筛查发现，EGFR/HER2抑制剂阿法替尼、SHP2抑制剂RMC-4550、mTOR抑制剂vistusertib和依维莫司以及CDK4和CDK6抑制剂palbociclib，均改善了KRAS-G12C异种移植瘤模型对对MRTX849的应答反应。
Canon等人同样探索了AMG510联合其他治疗的疗效，结果发现，MEK抑制剂联合卡铂增强了抗肿瘤活性。
Canon等人也探索了AMG510在KRAS-G12C突变CT-26结直肠肿瘤具有免疫功能的小鼠中的疗效，大多数小鼠获得了持久的治愈。这依赖于T细胞的存在，因为缺乏T细胞的小鼠接受AMG510治疗后出现消退，但这类小鼠最终还是复发了，这表明免疫系统发挥了一定作用。在此模型中，PD-1免疫检查点抑制剂联合较低剂量AMG510，可使10只小鼠中的9只产生完全缓解，而单药治疗仅使1只小鼠完全缓解。AMG510增加了多种免疫细胞类型的肿瘤浸润，并诱发了炎性微环境。AMG510还增加了MHC I类抗原在肿瘤细胞上的表达。同样，用CT-26 KRAS-G12C细胞再次接种小鼠，肿瘤没有生长。有趣的是，小鼠中虽然没有形成非KRAS突变肿瘤细胞，但表达KRAS-G12D的CT-26肿瘤细胞却没有生长，这表明对共同抗原产生了适应性免疫。
初步临床研究
目前，这两种抑制剂均已进入I/II期临床试验，并已报道了初步数据。在4个NSCLC患者中，有2个患者对AMG510产生了部分缓解。MRTX849使1例NSCLC患者和1例结肠腺癌患者产生了部分缓解。
KRAS-G12C抑制剂能进入临床无疑是一大进步，但仍需大量工作来阐明相关的分子机制，，以便更好地确定哪些癌种对这些抑制剂最敏感，以及如何应用联合治疗。此外，G12C只是KRAS众多突变位点之一，目前仍缺乏针对其他突变的治疗策略。。
参考文献：Seton-Rogers S. KRAS-G12C in the crosshairs. Nat Rev Cancer. 2020;20(1):3. doi:10.1038/s41568-019-0228-3