一
头颈部鳞癌现状
头颈癌是世界第六大常见癌症，全球每年的发病人数超过55万，死亡人数超过30万[1]。中国每年约有7.5万中国人患上头颈癌[2]，目前，我国共有头颈癌患者17.6万[3]。欧美国家对头颈癌的重视程度已经走在了世界前列，并将每年的7月27日定为“世界抗头颈癌日”，而作为头颈癌发病率最高的发展中国家，对其关注度较低，尤其是患病人口众多的中国。
95%以上的头颈癌均为鳞状细胞癌，头颈部鳞癌（SCCHN）对患者外貌和基本生理功能、感觉功能和语言功能产生破坏和影响，从而影响患者的生活质量。大多数头颈部鳞癌是不能治愈的，它们会发生局部复发和转移。对于国外复发/转移头颈部鳞癌患者而言，铂类联合化疗是靶向治疗推出之前的标准治疗，西妥昔单抗出现后打破了30年未被超越的铂类化疗效果[4]。如今国际上已有很多新兴的治疗方案及药物，但具体治疗方法还是需要医疗专业人士对患者个体情况评估而定。
二
头颈部鳞癌的诊断原则
原发灶的增强 CT或MRI是诊断头颈部鳞癌的常用手段，同时可在治疗Ⅲ/Ⅳ期患者前进行PET/CT检查。由于颈部和肺部分别是最常见的淋巴结、远处转移区域，因此颈部和胸部CT是标准的分期手段[5]。
病理检查诊断对于分期诊断和治疗选择至关重要，无论是活检或穿刺，首先需要根据组织形态学明确鳞癌，必要时结合免疫组化染色结果以明确肿瘤侵袭深度、是否与EBV、HPV感染有关，从而有利于确定原发灶分期、判断预后和指导后续治疗策略。针对原发灶的诊断主要依赖于经口或内镜下肿块活检，而淋巴结穿刺或活检有助于分期诊断。国外较为提倡全麻下全消化道内镜检查并对可疑部位进行活检，有助于增加诊断成功率并且有可能发现第二原发肿瘤[5]。
三
复发/转移头颈部鳞癌患者的新选择
复发/转移头颈部鳞癌患者既往可选择行二次放疗、补救手术、化疗等治疗方案，但作用有限，新兴的靶向治疗（西妥昔单抗）、免疫治疗（帕博利珠单抗）的出现能为患者提供新的希望。西妥昔单抗缓解率高，可在早期缩小肿瘤，有效缓解症状；帕博利珠单抗起效后可有效延长生存时间。
1 西妥昔单抗（CETUXIMAB）
90％以上头颈肿瘤存在EGFR高表达，而EGFR的高表达又和患者预后较差以及对常规治疗方案产生抵抗有关[6]。西妥昔单抗（CETUXIMAB）是一种EGFR的IgG1人鼠嵌合单克隆抗体，它可以杀灭癌细胞过多的上皮生长因子受体，使它失去刺激癌细胞增长、转移与抗药性的恶性转化能力。
国际试验EXTREME研究证实，在铂类联合5-FU（PF）基础上联合CETUXIMAB，可将总生存期（OS）显著延长至10.1个月，明显提高客观缓解率（ORR），改善患者的生活质量[7]。针对中国患者的CHANGE-2研究同样证实，PF+CETUXIMAB相比PF，能够给中国复发/转移头颈部鳞癌患者带来疗效和生存的获益：ORR提高了近2倍，从26.6%提高至50%。而中位无进展生存期（mPFS）从4.2个月提高至5.5个月，疾病进展风险下降43%；mOS从8.9个月提高至11.1个月，死亡风险比下降31%[8]。证实了CETUXIMAB在中国患者中的获益，也奠定了CETUXIMAB在CSCO头颈部肿瘤诊疗指南中复发/转移一线标准治疗的地位。
美国NCCN、欧洲ESMO等国际指南已经将CETUXIMAB纳入复发/转移头颈部鳞癌一线治疗中，充分肯定了CETUXIMAB的治疗价值。2019 CSCO头颈部肿瘤诊疗指南与国际接轨，推荐CETUXIMAB+PF作为复发/转移头颈部鳞癌的一线标准治疗（1A类证据），同时推荐对于一线联合化疗无法耐受的患者选择顺铂联合CETUXIMAB；一线无法耐受铂类药物（如高龄）的患者选择紫杉醇单药联合CETUXIMAB。CETUXIMAB单药也同样适用于复发/转移头颈部鳞癌患者的二线或挽救治疗[5]。但目前，CETUXIMAB在国内尚未获国家药品监督管理局（NMPA）批用于复发/转移头颈部鳞癌。
2 帕博利珠单抗（PEMBROLIZUMAB）
帕博利珠单抗（PEMBROLIZUMAB）是第一个进入头颈部鳞癌市场的免疫治疗药物，2016年美国食品药品监督管理局（FDA）批准其单药用于复发/转移头颈部鳞癌的二线治疗。今年6月单药又获批一线适应症（需要进行PD-L1伴随诊断检测，要求CPS≥1），同时，联合PF方案也获批用于一线治疗。基于KEYNOTE-048研究结果，NCCN指南已将其单药/联合方案作为复发/转移头颈部鳞癌的一线治疗首选之一（2A类证据）[9]。在国内，帕博利珠单抗尚未取得头颈部鳞癌的适应症，但2019 CSCO头颈部肿瘤诊疗指南推荐帕博利珠单抗作为二线/挽救治疗 (1A类证据)[5]。
KEYNOTE-048研究显示，在总体人群中，相比CETUXIMAB+PF，帕博利珠单抗+PF可明显提高OS，但PFS和ORR无明显差异[10]。而在亚洲患者人群中，不论CPS≥1或≥20，帕博利珠单抗+PF的OS都未明显优于CETUXIMAB+PF[11]。
2019 CSCO头颈部肿瘤诊疗指南对复发/转移SCCHN的治疗推荐
随着头颈部鳞癌治疗药物及科技的发展进步，医生和患者的选择也将会越来越多。现阶段，据2019 CSCO头颈部肿瘤诊疗指南的推荐，CETUXIMAB+PF可作为一线治疗方案，在二线/挽救治疗方面，可以根据PD-L1检测结果，而进行免疫治疗药物或者其他方案的选择；而待西妥昔单抗、帕博利珠单抗这些新希望药物获批国内适应症时，医生和患者将会有更多选择。总而言之，在临床工作中，根据患者个体状况和需求采取个体化精准治疗尤为重要。
参考文献
[1] Argirion I, Zarins KR, Defever K,et al. Temporal Changes in Head and Neck Cancer Incidence in Thailand Suggest Changing Oropharyngeal Epidemiology in the Region. J Glob Oncol. 2019 Mar;5:1-11.
[2] Chen W, Zheng R, Baade P D, et al. Cancer statistics in China, 2015[J]. CA: a cancer journal for clinicians, 2016, 66(2): 115-132.
[3] http://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/populations/160-china-fact-sheets.pdf
[4] Echarri MJ, Lopez-Martin A, Hitt R. Targeted Therapy in Locally Advanced and Recurrent/Metastatic Head and Neck Squamous Cell Carcinoma (LA-R/M HNSCC). Cancers (Basel). 2016 Feb 26;8(3). pii: E27.
[5] 中国临床肿瘤学会指南工作委员会.中国临床肿瘤学会头颈部肿瘤诊疗指南.2019.
[6] Modjtahedi H,Essapen S.Epidermal growth factor receptor inhibitors in cancer treatment：advances，challenges and opportunities[J]．Anticancer Drugs.2009;20(10):851-855．
[7] Vermorken JB, Mesia R, Rivera F, et al.Platinum-based chemotherapy plus cetuximab in head and neck cancer. N Engl J Med. 2008 Sep 11;359(11):1116-27.
[8] https://www.merckgroup.com/content/dam/web/corporate/non-images/press-releases/2018/nov/en/CHANGE-II-ESMOAsia-Global-Press-Release-en.pdf
[9] NCCN Guidelines Version 3.2019.Head and Neck Cancers.
[10] Burtness B, Harrington KJ, Greil R,et al. Pembrolizumab alone or with chemotherapy versus cetuximab with chemotherapy for recurrent or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck (KEYNOTE-048): a randomised, open-label, phase 3 study. Lancet. 2019 Oct 31. pii: S0140-6736(19)32591-7.
[11] Tahara M, Hong RL,Wan Ishak WZ,et al. Phase III KEYNOTE-048 study of first-line (1L) pembrolizumab (P) for recurrent/metastatic (R/M) head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC): Asia vs non-Asia subgroup (subgrp) analysis. Annals of Oncology. Volume 30, Issue Supplement_5, October 2019. 1136P.