向定成：新型P2Y12受体抑制剂时代，如何合理使用GP Ⅱb/ⅡIa受体抑制剂？｜OCC2019

血小板在急性冠脉综合征（ACS）血栓形成过程中扮演重要角色。血小板糖蛋白（GP）Ⅱb/Ⅲa受体抑制剂（GPI）作用于血小板聚集的最后环节，具有强效抗血小板作用。随着P2Y12受体抑制剂的广泛使用，GPI的应用是否会受到影响？在第十三届东方心脏病学会议（OCC 2019）上，南部战区总医院向定成教授以《新型P2Y12受体抑制剂时代，如何合理使用GP Ⅱb/Ⅲa受体抑制剂》为题作了精彩报告。

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P2Y12受体抑制剂广泛应用前，GPI的地位

抗血小板治疗是ACS行经皮冠状动脉介入治疗（PCI）患者治疗的基石。GPI因其强效抗血小板作用，在上世纪发现初期一直被寄予厚望。

一项前瞻性、随机、双盲试验——EPIC研究于1994年发布，旨在评估在阿司匹林/肝素的基础上加用GPI，是否可以让接受PCI治疗且伴高缺血风险的患者获益更大。结果显示，与安慰剂组相比，推注和（或）输注GPI显著减少了包括全因死亡率及非致命性心梗等在内的主要复合终点事件，然而出血风险也显著增加。

图1 EPIC研究结果

2002年发表的一项荟萃分析纳入了1996-2001年间的6个大规模随机对照试验，共29570例非ST段抬高型急性冠脉综合征（NSTE-ACS）患者。结果表明，GPI较安慰剂降低30天时的死亡/非致死性心梗发生率0.8%（P=0.02）。也就是说，GPI可以轻微降低行PCI的NSTE-ACS患者的缺血事件风险。

图2 所有患者30天的死亡/心梗发生率

上世纪末本世纪初期，相关ACS治疗指南对于GPI的推荐地位很高。以2007ESC的NSTE-ACS治疗指南为例，对于NSTE-ACS患者，无论是高危还是低危，初步计划无论是介入治疗还是保守治疗，只要行PCI手术，都推荐加用GPI进行治疗。

图3 NSTE-ACS治疗指南（ESC2007）推荐

此外，2007ACC指南在关于ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者治疗的再灌注策略中，也对GPI进行了相应推荐。指南中建议，对于STEMI患者应尽早进行双联抗血小板治疗，然后根据就诊时间和医院条件决定治疗策略；对于3小时以上，可以进行直接PCI的患者，强调一定要在使用GPI的前提下来进行。

图4 2007ACC指南中STEMI治疗的再灌注策略

因此，上个世纪末，在P2Y12受体抑制剂广泛应用前，多项临床研究结果奠定了GPI在接受PCI治疗的ACS患者中的“基石”地位。指南推荐：ACS患者只要接受PCI治疗就需要使用。

P2Y12受体抑制剂广泛应用后，GPI的地位变化

随着有关P2Y12受体抑制剂的研究进展，氯吡格雷、普拉格雷及替格瑞洛的相继研发，P2Y12受体抑制剂抗的血小板作用更迅速、有效且可预测。GPI的地位也产生了变化。

BRAVE-3研究是一项随机、双盲试验，旨在评估给予准备行直接PCI的急性STEMI患者600mg氯吡格雷后，再使用GP Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂阿昔单抗是否能继续获益。结果显示，阿昔单抗早期治疗STEMI患者未能降低30天缺血事件发生率，同时增加了血小板减少症风险。

ACUITY研究纳入了13819例中危和高危ACS患者，随机接受肝素和一种GP Ⅱb/Ⅲa抑制剂双药治疗、比伐卢定和一种血小板GP Ⅱb/Ⅲa抑制剂双药治疗、或比伐卢定单药治疗。主要观察终点为30天内发生的缺血性复合终点。结果发现，比伐卢定/肝素+GP Ⅱb/Ⅲa受体抑制剂并未带来缺血获益。

一项纳入1990-2008年间16个大规模随机对照试验，共10085例STEMI患者的荟萃分析，主要终点为30天死亡率，安全性终点为主要出血并发症。结果表明，GP Ⅱb/Ⅲa受体抑制剂未能降低STEMI患者30天时的死亡率（P=0.48），也未能降低再梗死发生率（P=0.22），且会显著增加主要出血风险（P=0.0005）。

那么，在ACS患者中，上游（血管造影前）使用GP Ⅱb/Ⅲa受体抑制剂所带来的效益是否会不同？一项前瞻、随机、开放试验，将9207例接受侵入性治疗的中到高危ACS患者，随机接受常规上游或延期GPI治疗，随访30天。结果显示，上游使用GP Ⅱb/Ⅲa受体抑制剂未降低主要缺血事件，反而增加非冠脉搭桥术（CABG）相关的大出血。另外，EARLY-ACS研究也发现，造影前给予GP Ⅱb/Ⅲa受体抑制剂未降低缺血事件风险，但显著增加大出血发生率。

基于这些研究，2015年ESC NSTE-ACS指南和2017年ESC STEMI指南中关于GP Ⅱb/Ⅲa受体抑制剂的推荐与上一版相比，推荐级别都显著下降。

图5 2015年与2011年ESC NSTE-ACS指南关于GPI的推荐

图6 2017年与2012年ESC STEMI指南关于GPI的推荐

世纪交替阶段，在P2Y12受体抑制剂广泛应用的背景下，临床研究未能显示GP Ⅱb/Ⅲa受体抑制剂的获益，反而增加了出血，指南推荐地位显著下降，仅限于PCI术后大量血栓及并发症患者。

GPI应用中的注意事项

GP Ⅱb/Ⅲa受体抑制剂可诱导血小板减少症的发生。严重血小板减少定义为血小板计数＜100,000/ml或者较基线水平降低＞50%。使用GPI后，急性血小板减少症的发生率在0.5%-5.6%不等。替罗非班治疗会使所有血小板减少发生率增加51%。应用GPI后，应当在初始治疗8~12h接受血小板计数检查。

图7 指南推荐GPI相关血小板减少症处理

此外，在合用GP Ⅱb/Ⅲa受体抑制剂时，普通肝素（UFH）应注意调整剂量。

图8 合用GP Ⅱb/Ⅲa受体抑制剂时UFH调整剂量

综上所述，在P2Y12受体抑制剂广泛使用的背景下，GP Ⅱb/Ⅲa受体抑制剂的获益有限，但增加大出血风险，指南推荐：不建议造影前（上游）常规使用，仅在造影见大量血栓、出现无复流时建议使用。且使用GP Ⅱb/Ⅲa受体抑制剂时应注意剂量调整，并密切关注出血和血小板减少症。

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