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1.1、海外获批3PD-1+3PD-L1，K药适应症获批范围最广
1.1.1、PD-1/PD-L1免疫治疗不限制适应症
程序性死亡受体-1（programmedcelldeathprotein-1，PD-1）是人体重要的免疫检查点，它属于CD28家族成员，主要表达于活化的T淋巴细胞、B淋巴细胞和巨噬细胞表面。PD-L1和PD-L2是B7家族成员，前者主要表达于活化的T细胞、B细胞、巨噬细胞和树突状细胞等，此外，在胸腺、心脏、胎盘等内皮细胞和胰岛β细胞等表面也有所表达。PD-L2在活化的巨噬细胞、树突状细胞和少数B细胞上表达，在肿瘤组织中表达较少。正常情况下，PD-1通过与其两个配体PD-L1和PD-L2发生作用，抑制T淋巴细胞功能，防止自身免疫疾病产生。
PD-1/PD-L1单抗通过特异性阻断增强T细胞对肿瘤细胞的免疫能力，从而达到杀伤肿瘤的作用。正常的免疫系统杀伤肿瘤细胞过程一般包括以下步骤：
（1）肿瘤细胞释放表面抗原；
（2）树突状细胞捕获并识别肿瘤细胞表面抗原；
（3）树突状细胞活化T淋巴细胞、巨噬细胞、Treg细胞等；
（4）活化的T细胞识别肿瘤细胞并将其杀死。
肿瘤细胞表面表达的PD-L1将与T细胞结合从而抑制T细胞的免疫反应，从而实现免疫逃逸。
1.1.2、海外目前获批6款PD-1/PD-L1药物
目前海外上市六款PD-1/PD-L1药物，通过适应症拓宽，实现产品放量之路。2014年，MSD的Keytruda（简称K药）和BMS的Opdivo（简称O药）先后获批上市，适应症均为黑色素瘤的二线治疗。但随后，O药率先获批NSCLC的线治疗，而K药则在拓宽适应症上相对落后，从销售额来看，2015-2016年期间，O药遥遥领先于K药。2017年开始，随着K药在适应症拓宽之路上不断成功，其销售额实现快速增长，NSCLC的一线用药获批更是奠定了它的王者地位。此外，罗氏的三联方案于2018年12月获批NSCLC的一线用药，虽然获批时间晚于K药，但罗氏通过其贝伐珠单抗联用方案，有望在NSCLC领域实现较快增长。总体而言，PD-1/PD-L1药物虽然一直是研发的红海领域，但由于其广谱的抗癌效应，市场格局也并非一成不变，未来如何发展，还需静观其变。
1.1.3、不同免疫治疗药物之间疗效存在差异
从临床结果来看，PD-1/PD-L1免疫治疗药物在黑色素瘤、肺癌、尿路上皮癌、肾细胞癌、MSI-H/dMMR相关肿瘤中与常规疗法相比，有较为突出的治疗效果。而同一适应症不同药物的临床结果来看，虽然靶点和作用机理一致，但其临床效果并不相同，相比之下，K药的ORR更高。
1.2、K药获批NSCLC一线推动销售快速增长
1.2.1、K药销售额继续保持增长，O药面临滞缓
PD-1单抗全球销售额达147亿美元，保持高速增长态势。2018年，O药和K药分别实现销售收入75.7亿美元（BMS:67.35亿美元，小野：8.35亿美元）和71.7亿美元，同比增长31.36%和88.26%。分季度销售数据来看，K药在2018年Q2实现销售额反超，随后K药增速一直高于O药，而O药由于NSCLC一线适应症临床试验失败，销售额达到峰值，随着竞争的进一步加剧，2019Q2销售环比下滑。
1.2.2、K药在多适应症上均表现出色，NSCLC一线获批助逆袭
从Keytruda披露的临床结果来看，免疫治疗在多种肿瘤中均体现出较好的疗效。不同癌症患者在接受K药后肿瘤均出现不同程度的缩小，而在NSCLC和淋巴癌中效果更为显著，在不同的实体瘤中也呈现不同程度的治疗效果。从OS来看，NSCLC患者的受益程度明显。此外，PD-1/PD-L1的治疗效果和患者体内的PD-L1表达水平也具有显著的关系，因此如何设计临床方案是PD-1药物上市的关键点之一。
大适应症获批将推动产品销售额快速增长。K药2016年10月获批NSCLC一线适应症后，肺癌使用人群占比不断提高，而肺癌是美国的第二高发肿瘤，2018年新发病人数量达22.82万人。K药通过在NSCLC一线治疗方式的成功顺利逆袭，而O药在NSCLC一线临床的失败也进一步巩固了K药的地位。
从临床经验来看，K药的NSCLC临床设计更为谨慎。O药最早于2015年3月获批鳞状非小细胞肺癌的二线用药，率先获得阶段性胜利，但在2016年8月，Opidivo单药的晚期非小细胞肺癌一线III期试验CheckMate-026宣布，相比标准化疗，Opdivo未能延长无进展生存期，在这次试验中，BMS选择PD-L1≥5%的病人作为受试者。而MSD在NSCLC的临床布局则相对更为谨慎，KEYNOTE-024将Pembrolizumab用于一线的III期临床试验，入组标准为PD-L1>50%的晚期NSCLC，并排除EGFR突变及ALK基因重排的患者，通过对入组患者的筛选，K药最终成功成为非小细胞肺癌（TPS≥50%）的一线用药。随后，MSD开展Keynote-189和Keynote-407两个III期试验：
• Keynote-189是评估pembrolizumab联合培美曲塞+铂类为基准化疗方案对于治疗任意PD-L1表达水平的非鳞NSCLC患者的疗效和安全性，共入组965名患者。
• Keynote-407是评估pembrolizumab联合卡铂紫杉醇或白蛋白紫杉醇化疗方案对于治疗任意PD-L1表达水平的鳞状NSCLC患者的疗效和安全性，共入组559名患者。
这两项III期临床试验的成功也标志着K药联合化疗方案正式成为NSCLC全线患者的一线用药方案，MSD在NSCLC领域也成为胜利者。
此外，罗氏的PD-L1+贝伐+化疗（紫杉醇+卡铂）三联方案也获批非鳞NSCLC一线治疗。罗氏的Mpower150是一项多中心、开放性、随机、对照III期临床研究，评估Atezolizumab+化疗（卡铂和紫杉醇）联合或不联合贝伐珠单抗治疗初治晚期非鳞NSCLC的疗效和安全性，共入组1202例患者，结果表明三联方案可以显著延长患者的中位PFS和OS。但三联方案昂贵的治疗费用和较大的副作用可能限制其临床应用。
1.3、提高应答率和疗效，PD-1联合用药方案受青睐，临床试验热度不减
低应答率和耐药性问题凸显，通过联合治疗改变肿瘤微环境或为可行之道。肿瘤微环境（TME）对于肿瘤的发生、发展和转移起到了至关重要的作用。PD-1/PD-L1明确的疗效使抗肿瘤药物进入了免疫治疗的新纪元，但PD-1/PD-L1的应答率普遍只在20%左右，同时，15%-35%的患者在使用PD-1/PD-L1单抗后出现耐药，大大局限了药物的治疗人群，而改变肿瘤微环境或许是可行之道。
TME主要包括造血细胞（淋巴细胞和骨髓细胞）、间充质细胞（成纤维细胞，肌成纤维细胞，间充质干细胞，脂肪细胞和内皮细胞）以及细胞外基质（ECM）。研究表明，TME的组成成分受肿瘤细胞控制，并参与肿瘤进展，组织特异性TME调节肿瘤生长，影响肿瘤细胞转移进展。TME中包含有免疫抑制性细胞，它们可以表达免疫调节因子从而抑制或重设抗肿瘤免疫应答。通过研发免疫检查点，细胞因子，溶瘤病毒和其它免疫抑制介质的新型免疫治疗组合方案，根据器官特异性TME调整免疫治疗组合可能改善治疗获益。
2018年以来PD/1临床试验热度不减，联用方案受青睐。根据学者统计，2017年和2018年分别有1502项和2250项活跃的临床试验，一年内新增了748项，但目前大部分临床试验是已上市的PD-1/PD-L1药物的拓适应症试验。联用疗法在临床试验中热度较高，共有1716项与其他癌症疗法的联合治疗，涉及240个不同的靶点。其中BMS力推的ipilimumab与O药占据半壁江山，联用其在部分实验中受挫，但仍是BMS目前重点，有339项临床试验正在进行中。此外，化疗（283项），放疗（114项），放化疗（58项），VEGFA（52项）等也是主要组合方案。
大病种是临床热点，肺癌治疗竞争激烈。从癌症类型来看，发病率较高的癌种是各大公司的临床热点，目前排名前五的分别为肺癌（254项）、黑色素瘤（139项）、乳腺癌（106项）、淋巴瘤（99项）和头颈部癌（72项），其中肺癌的临床试验数量增长迅速，主要原因是肺癌是大部分上市药物的拓适应症重点，且肺癌分型众多，因此细化的临床方案数量也遥遥领先。黑色素瘤相关的新开展的临床试验增长缓慢，主要原因是nivolumab和ipilimumab的联合用药缓解率（RR）达到58%，为新的药物临床试验设置了太高的目标。
1.4、国内PD-1单抗药物市场空间广阔，3款药品率先获批
1.4.1、激烈竞争下PD-1单抗迎来低价策略
国内PD-1/PD-L1药物市场规模有望2020年达到百亿规模。PD-1/PD-L1单抗药物可以对多种癌症起效，随着适应症的不断扩大，其相应的市场规模也将不断增长。根据弗若斯特沙利文测算，2018年国内PD-1市场已达10亿元，未来国内PD-1/PD-L1的市场将保持快速增长，规模将在2020年突破百亿。
进口药品审批加速，两款明星PD-1单抗率先获批。2018年以来，NMPA在对创新药的审评审批速度明显加快，海外两款PD-1药物—K药（商品名：可瑞达）和O药（商品名：欧狄沃）在国内率先获批上市，适应症分别为黑色素瘤和非小细胞肺癌。为了保证产品在中国市场的快速放量，两款产品在中国大陆的定价均大幅低于美国。
3款国产PD-1药物获批上市，多家企业竞相研发PD-1/PD-L1药物。目前国产PD-1/PD-L1研发进入白热化竞争阶段，2018年12月，君实生物的特瑞普利单抗以率先获批，适应症为黑色素瘤，随后，信达生物的信迪利单抗和恒瑞医药的特瑞普利单抗也顺利获批上市，适应症均为经典霍奇金淋巴瘤，百济神州的PD-1药物已提交NDA，适应症为经典霍奇金淋巴瘤，此外恒瑞医药和百济神州分别提交了肝癌和尿路上皮癌二线治疗上市申请。
从定价来看，国产PD-1赠药后费用在10~20万之间。随着产品面临的竞争加剧，PD-1药品在国内的定价相较于美国市场，更为亲民。O药（40mg）在美国市场为1136.6美元（折合RMB7843元），中国市场为4591元，相当于美国市场的58%，K药（100mg）美国市场定价为5009.5美元（折合RMB34566元），中国市场为17918元，相当于美国市场的52%，价格都接近一半，而考虑赠药方案后，定价更低。国内PD-1药品定价策略则更为灵活，恒瑞医药赠药前定价与进口差距不大，但赠药后定价仅为12万元，或为以后进入医保降价预留了了充分空间。
君实和信达生物的首月购买价对患者更具吸引力。由于PD-1/PD-L1单抗在不同患者体内的疗效并不一样，因此对于患者来说，会先选择一个月来使用药物观察效果，从这方面来说，君实和信达更低的单价对患者来说将更具吸引力。
1.4.2、国产PD-1疗效得到证明，安全性差异不大
国产和进口PD-1单抗适应症并不相同，疗效差异性还需进一步临床数据支持，安全性总体较好。进口产品O药和K药主要不良反应为1/2级，在全球大规模临床数据支持下，安全性得以保证，国产三款药品从目前临床证据来看，恒瑞医药的卡瑞利朱单抗3级以上不良反应发生率最低，信迪利单抗总体不良反应发生率最低。在cHL的治疗结果中，恒瑞和信达产品差异性不大，而在黑色素瘤上，君实的PD-1比K药有更好的DCR和PFS，但因为并非同一临床头对头对比，因此不能直接进行对比。
1.4.3、企业积极开拓适应症，恒瑞进度领先
根据海外经验，适应症拓展是PD-1单抗扩大市场的重要途径。目前跨国药企和国产企业均在紧锣密鼓地部署临床试验，从数量来看，恒瑞医药目前有近30个相关临床，数量位居前列。从3期临床来看，BMS、MSD和Roche三家外企的临床数目较多，其中Roche的Tecentriq目前已提交上市申请，且有18项临床处于3期。
从适应症来看，肺癌、肝癌、胃癌和食管癌四大适应症竞争最为激烈。适应症的首批将直接影响药品辐射的患者人群，从我国癌症发病率情况来看，肺癌是我国第一高发肿瘤，年新发患者数量超过78万，除了EGFR突变和ALK突变有明确的靶向药外，其余患者并没有有效的治疗方式，而PD-1单抗在肺癌中有较好的临床表现。此外，胃癌、肝癌和食管癌在中国也是高发性肿瘤，年新发患者数量达41万、37万和26万，也是各厂商临床布局最激烈的适应症。
从目前临床布局来看，恒瑞医药在肝癌、肺癌、胃癌和食管癌上临床布局方案较全面，信达生物更侧重NSCLC。恒瑞医药的临床方案更多样化，涉及一线和二线治疗，且方案包括单药、与化疗联用和与阿帕替尼联用等，多样化的临床设计也能为最后临床试验的成功增加保障，目前恒瑞在肝癌二线治疗中的适应症已经提交NDA，同时在食管癌二线治疗的临床终点也顺利达到。三个进口产品由于海外临床实验的经验丰富，因此在国内适应症布局和开展速度上也略胜一筹，但在竞争激烈的格局下，其定价将会阻碍产品的市占率提升。
从临床时间来看，BMS和MSD领先国内产品约0.5~1年的时间窗口，恒瑞医药在国内企业中最具有时效性。3期临床的开展一般需要较长的时间维度，从招募患者到最终临床试验结束，一般需要2年以上时间，目前国产PD-1上市路径主要通过小适应症I/II的临床数据经有条件批准上市，因此可以在较短时间内实现快速进入市场，但后续仍需进行产品相关临床试验并补充临床数据。针对大适应症，上市还需要通过较为严苛的III期临床试验，从临床试验时间表来看，国产药物在GC/GEJ、HCC、NSCLC和EC四个大适应症的一线大规模临床3期试验主要于2018年开始，因此预计到2020年后才能揭晓相关数据。而恒瑞医药在肝癌和食管癌上无疑是最为领先的，信达生物在NSCLC上最早开展临床，百济神州也较早在NSCLC适应症上布局。
由于临床进度优势，外企在适应症开拓上领先一筹，国内恒瑞医药和百济神州已就第二个适应症提交上市申请。从上市进展来看，BMS和MSD拓展最为积极，短期内将占据比较大的市场份额，但长期来看，国产药品在销售终端和定价上具有比较大的优势，在疗效无差异的情况下，未来将超越进口药品。根据临床进展推测，恒瑞医药的第二个适应症预计为肝癌二线治疗，食管癌单药二线临床也顺利达到终点，预计将成为下一个申请上市的适应症，百济神州的第二个适应症预计为NSCLC。
1.4.4、PD-1单抗未来市场竞争激烈，恒瑞医药和百济神州覆盖人群最广
从临床进展和适应症情况来看，目前恒瑞、信达和百济未来市场空间更大。PD-1单抗目前基本格局已经确定，大适应症的3期临床也均基本完成部署，未来2-3年将陆续进入丰收期。根据适应症部署和临床进展，本文针对目前3期开展较多的几个企业进行单品收入预测。恒瑞医药和百济神州的PD-1单抗在大适应症中均有较好的临床试验布局，而信达生物和复宏汉霖更侧重大适应症NSCLC，君实生物目前3期临床相对较少。此外，进口PD-1虽然单价较高，但品牌口碑较好、海外获批适应症较广、国内临床进展更快，仍将在市场中保留有一定市占率。
核心假设：
（1）假设3期临床的适应症未来均能上市实现商业化；
（2）不考虑实际使用中患者分线情况；
（3）对于市占率，本文根据临床试验划分权重，假定1L：2L：其他&辅助分别打分5、2、1分，根据分数权重计算市占率；
（4）假设外企和其他厂商保留20%左右的市场份额；
（5）假定未来价格为目前慈善赠药后价格，百济、复宏汉霖和正大天晴未来定价12万/年。
根据市占率假设，在各国产PD-1中，百济生物的覆盖人群最为广泛，信达生物由于定价较高未来市场空间最大。未来PD-1单抗将成为覆盖多种肿瘤的基础用药，而覆盖人群的数量将直接决定产品最终的销售金额。根据测算，当PD-1渗透率达到25%时，在慈善定价下，信达生物将实现超100亿的销售额，恒瑞医药和百济神州也将超过80亿。PD-1/PD-L1在晚期肿瘤患者中的应答率一般在10%~20%之间，因此未来产品渗透率峰值将在此区间。
1.4.5、其余PD-1/PD-L1在研数量众多
除进展较快的几家企业外，其他企业也不甘落后，国内PD-1/PD-L1研发如火如荼。目前复宏汉霖的HLX10，正大天晴的HS008进展也较快，有多个项目进入3期阶段。海外已上市的3款PD-L1单抗Durvalumab、Avelumab和Cemiplimab也在国内开展临床布局，并进入3期临床。
1.5、PD-1/PD-L1国内市场进入白热化进展，适应症推进速度成关键
从国内PD-1/PD-L1竞争格局来看，未来进入低价模式的白热化竞争状态将不可避免，因此临床速度和商业化推广能力将成为企业的核心竞争力。
• 从适应症选择来看，恒瑞医药和百济神州覆盖的适应症更完善，其中恒瑞医药侧重肝癌、胃癌、食管癌等可以和现有产品形成较强的协同作用；信达生物和君实生物主推大适应症NSCLC。
• 从目前进展来看，恒瑞医药和百济神州的适应症NDA提交速度最快。
• 从商业化推广能力来看，恒瑞医药在肿瘤药领域拥有较为成熟的学术推广能力，信达则通过和礼来合作推广信迪利单抗，君实和百济则将自行组建团队负责商业化推广。
• 从生产能力来看，目前恒瑞医药拥有4X2000L的发酵罐；信达生物一期生产线3X1000L，二期6X3000L即将投产，后续规划4X15000L；君实生物吴江基地新建3000L发酵罐，此外临港基地在建2X12000L；百济神州广州基地在建24000L。
综合考虑，未来PD-1/PD-L1将以这四家国产产品为主，此外复宏汉霖和正大天晴凭借自身的研发能力和商业化推广能力有望在后续提高份额。
2.1、双抗平台发展历史悠长，目前构型多样化
双抗（BsAb）是指将带有不同蛋白结合位点的抗体蛋白片段融合在一起，从而解决目前单抗无法完成的治疗目的，是未来生物药发展的重要方向。单抗概念首次与1960年提出，随后由于偶联技术单一，产物纯化难度大，双抗的发展较为缓慢。直至80年代，随着重组DNA技术的推广为双抗的合成提供了便利，但由于重组方式的多样化，双抗的发展仍比较曲折。
• 2009年，首个双抗Catumaxomab（CD3×EpCAM）在欧盟获批上市，用于治疗恶性腹水，但最后由于低剂量毒性和商业化失败，于2017年退市。
• 2014年，安进的Blinatumomab（CD19xCD3）于2014年在美国获批上市，用于治疗B细胞急性淋巴细胞白血病，2018年该产品实现销售收入2.3亿美元，同比增长31.4%。
• 2017年，罗氏的Emicizumab（FIXaxFX）在美国获批上市，其靶向FIXa和FX，从而模拟FVIIIa的功能，用于A型血友病，美国定价为44.8万美元/年，2017年收入2.24亿瑞士法郎，2019年Q1收入2.19亿瑞士法郎，产品上市后保持高速增长的良好态势。
在各类双抗药物技术平台的快速发展下，双抗的构成方式也不断增多，一方面给药物合成提供了更多的选择，但另一方面也对双抗筛选和CMC（Chemical,ManufacturingandControl）工艺提出更高的要求。根据《Naturereviews》对双抗种类的汇总来看，目前共有30种类型的双抗，主要可分为片段式（fragment-based）和对称式（asymmetric）。
• Fragment-based共有8种类型，其主要特点为不携带Fc结构域，因此其不具备Fc介导的效应功能，主要包括抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC），补体依赖性细胞毒作用（CDC）和抗体依赖性细胞吞噬作用（ADCP）等，而且由于Fc段的缺失，其血清半衰期较短。
• Asymmetric式存在多种构型，最主要的是一种三链体结构，Fv段可以同时结合两种不同的肿瘤抗原，此外，Fc结构域可以与NK细胞，巨噬细胞和树突状细胞上表达的FcR相互作用，从而激发机体的免疫反应，但也因此引发了对其安全性的顾虑。Asymmetric的血清半衰期更长，但其通透性弱于Fragment-based。
• Symmetric式主要是在单抗基础上进行更复杂的蛋白构型改变，包括Fc结构域增加scFv，Fab端进行改变等，这类双抗的分子量更大，在生产工艺中难度更高。
2.2、可通过多种路径实现治疗目的，前景辽阔
双抗通过和两个靶点的特异性识别，为治疗提供了更多的思路和工具。目前最主要的双抗设计思路为一端特异性连接T细胞/NK细胞，另一端连接肿瘤表面抗原，从而激活免疫细胞的免疫原性，使其完成消灭肿瘤的目的。双抗还可以通过受体激活或抑制反应来抑制肿瘤细胞的生长或激活生长因子受体来治疗某些疾病。双抗可以同时模拟酶和底物的共激活因子，从而发挥相应治疗目的。此外，运用双抗的激活效应也可以将其输送至血脑屏障内或细胞内，从而达到治疗疾病的目的。
2.3、海外研发热情不断增长，主要集中于I/II期
由于双抗在临床应用上的拓展和技术平台的不断发展，近年来海外双抗研发热情不断提高。从在研双抗类型来看，Asymmetric是主流，共有53个在研药物，Fragments有18个在研药物。从适应症来看，实体瘤和血液瘤是研发的主要热点，而CD3相关双抗中占比最高。从临床阶段来看，目前双抗主要集中于临床I/II期，除两个已上市品种外，仅罗氏的RG7716（VEGFAxANG2，用于wAMD和DME）进入III期临床阶段。
海外目前主流双抗在研靶点最主流的为：
• 一端连接CD3，另一端连接肿瘤表面抗原，血液瘤靶点包括BCMA、CD123、CD19、CD20、CD33、CD38等，实体瘤靶点包括HER2、PSMA、MET等。
• 此外随着免疫治疗的兴起，相关双抗也逐渐兴起，包括PD-L1x4-1BB、PD-L1xTGFβ、PD-1xCTLA4、PD-1xLAG3、PD-1xTIM3等。目前GSK和德国默克合作的M7824（PD-L1xTGFβ）将开展14个Ib临床试验，涉及NSCLC等适应症。
2.4、国内企业纷纷展开布局
目前国内诸多企业已开展在双抗药物方面的临床布局，靶点分布与海外类似。康宁杰瑞的KN046作为双靶向免疫治疗药物，目前已开展4个2期试验，相同靶点的还有康方药业的AK104，信达生物的IBI318。恒瑞医药对标德国默克的M7824已也已开展实体瘤I期临床试验，信达生物也开展了3个双抗的项目。
3.1、ADCs的连接子和相关CMC是核心要点
抗体偶联药物（ADCs）是指将单克隆抗体药物和小分子细胞毒药物相结合，从而提高靶向药物对肿瘤细胞的杀伤作用。在ADCs主要由单抗、连接物（linker）和细胞毒药物（payload）三部分组成，其中连接物（linker）的稳定性是ADC药物的核心关键点。
ADCs概念最早于1913年由德国科学家PaulEhrlich提出，直至40年后，首个ADC药物正式产生，由甲氨蝶呤和一个靶向淋巴细胞的抗体组成。而随着人源化抗体技术的不断发展，ADCs也历经变迁，第一代ADCs发展于1990s，主要为不可降解连接子与鼠源单抗相结合，它存在药物效力不足、靶向性差、连接子稳定性差、药物毒性强等原因，发展一直比较缓慢。随后通过对单抗进行技术改造提高其靶向性，鼠源单抗逐渐向人源单抗发展，抗体免疫原性逐渐降低。此外，通过选择合适的载药量以得到较好的治疗效果，减少脱靶和毒副反应。
ADCs相比传统单抗药物，除了抗体部分的ADCC和CDC等免疫效应外，还有额外的肿瘤细胞内杀伤作用。当抗体和肿瘤表面靶向抗原结合后，肿瘤细胞将对ADCs产生内吞效应，ADC进入细胞后将在溶酶体作用下分解，此时细胞毒药物在胞内释放，从而起到杀伤细胞的作用。因此，ADCs的血清安全性和稳定性是药物研发的核心关键。此外，在ADCs中，抗体和受体的亲和力并不是最重要的，高亲和力往往会减少抗体的渗透能力，而ADCs的特异性是最重要的。
ADCs偶联的细胞毒素主要分为四类，其中微管蛋白抑制剂是目前主流选择。获批产品中Adcetris采用奥瑞他汀类的MMAE，Kadcyla采用美登素衍生物DM1，目前奥瑞他汀约占在研ADC药物的50%以上。细胞毒素需满足以下条件：（1）较强的水溶性和血清中稳定性；（2）与连接子存在较好的偶联能力；（3）对溶酶体的酶降解反应不敏感；（4）较低的聚合效应。
连接子（linker）将抗体部分和细胞毒药物通过化学偶联的方式相连接，该过程将影响ADC的DARs（Drug-AntibodyRatios）。ADCs的整体结构将决定其具有不同的DAR，而不同的DAR将很大程度影响其PK/PK（药代动力学/药效动力学）和细胞毒性。
连接子可分为二类：可降解连接物和不可降解连接物，酸敏感型是目前主流选择。可降解连接物根据其降解原理可分为酸敏感型、谷胱甘肽敏感型和蛋白酶敏感型。连接物要求在血清中具有极高的稳定性，从而避免脱靶可能性，减少毒副作用。目前临床中选择缬氨酸-瓜氨酸二肽接头较多，其具有较为合适的血浆稳定性和细胞内释放效率。在选择适合的连接子和细胞毒药物后，可通过定点偶联的方式实现两者的衔接，主要方式可通过半胱氨酸突变、非天然氨基酸、硒代半胱氨酸和酶解偶联法等。
3.2、海外ADCs研发热情不减
目前FDA共批准6款ADCs，其中大部分为后线治疗方案，Kadcyla2018年销售额达9.79亿CHF。ADC药物的研发历史起源于上世纪80年代，首个ADC药物前惠氏的Mylotarg于2000年被FDA批准用于治疗急性粒细胞白血病，但由于致死性的细胞毒性，于2010年辉瑞收购惠氏后主动撤市，随后在2017年重新上市。后来在技术平台的发展下，又陆续有ADCs获FDA批准上市，其中罗氏的Kadcyla上市后满足了对一线治疗耐药的乳腺癌患者的治疗需求，2018年销售额达9.79亿瑞士法郎。随着近年来ADCs的技术不断成熟，目前海外有80多个ADCs处于临床阶段，其中有20个品种目前已进入II/III期，预期未来将有更多的ADCs获批上市。
3.3、国内ADCs主要靶点为HER2
目前国内ADCs在研药物也呈现欣欣向荣的形势，其中以HER2为靶点的ADCs在研数量最多，罗氏的T-DM1目前已提交上市申请，而百奥泰的BAT8001进展最快，目前已进入临床III期，其余有10个药物进入临床阶段。
创新研发道阻且艰，还需砥砺前行。目前国内生物创新药研发主要停留在向海外学习模仿的阶段，PD-1/PD-L1免疫治疗药物研发的热潮具有较强的偶发性，同时，在激烈的竞争格局下，价格也将面临较大的降价压力。药企的长期成长需要密切关注其管沿线进展，目前恒瑞医药、信达生物、康宁杰瑞、百济神州、复宏汉霖、中国生物制药和未上市的荣昌生物、康宁杰瑞等致力于创新药研发的药企在研管线较为新颖和丰富。
在国内PD-1/PD-L1布局格局来看，恒瑞医药、信达生物和百济神州目前进展最快，其中恒瑞医药的学术推广能力较强，复星医药子公司复宏汉霖和正大天晴在NSCLC适应症上也进展较快，考虑到其较强的市场推广能力，未来PD-1/PD-L1的竞争将更为激烈，并逐渐成为肿瘤用药的基础。此外，在双抗和ADC领域，恒瑞医药和信达生物也保持比较好的领先优势。
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（报告来源：国元证券；分析师：金红、刘慧敏、汤芬芬）