2019年11月28日，国家药品监督管理局食品药品审核查验中心官网重磅发布《GMP附录-细胞治疗产品》（征求意见稿），这是国内首部针对细胞治疗产品的GMP附录，弥补了我国对细胞治疗产品生产质量控制法规层面和技术层面的空白，本文对《GMP附录-细胞治疗产品》中7个相关问题进行了解读。
一、细胞治疗产品为何物？
细胞治疗通常是指将正常或生物工程改造过的人体细胞移植或输入患者体内，新输入的细胞可以替代受损细胞、或者具有更强的免疫杀伤功能，从而达到治疗疾病的目的。
依据国家食品药品监督管理总局2017年12月22日发布的《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则（试行）》细胞治疗产品是指：
用于治疗人的疾病，来源、操作和临床试验过程符合伦理要求，按照药品管理相关法规进行研发和注册申报的人体来源的活细胞产品。不适用于输血用的血液成分，已有规定的、未经体外处理的造血干细胞移植，生殖相关细胞，以及由细胞组成的组织、器官类产品等。
《GMP附录-细胞治疗产品》所述的细胞治疗产品是指：
人源的活细胞产品，包括由细胞系，以及来源于自体或异体的免疫细胞、干细胞和组织细胞等生产的产品。不包括输血用的血液成分、已有规定的造血干细胞移植，生殖相关细胞，以及由细胞组成的组织、器官类产品等。
二、为什么要单独起草《GMP附录-细胞治疗产品》
细胞治疗在治疗癌症、血液病、心血管病、糖尿病、老年痴呆症等方面显示出越来越高的应用价值，细胞治疗产品也日益受到国内外制药企业及各国政府部门的高度关注。
但细胞治疗产品的物质组成及作用机制与小分子药物（化药）、大分子生物药物（生物制品）不同，所以传统生产和质量控制方法可能不完全适用于细胞治疗产品，故需根据细胞治疗产品的特点制定相关政策法规。
2009年，国家卫生部首次将部分免疫细胞治疗纳入第三类医疗技术进行准入管理，十多年来经历了从无到有、从欠缺到不断完善的发展历程，详见下表。
法规 | 时间 | 里程碑事件 |
《首批允许临床应用的第三类医疗技术目录》 | 2009年5月1日 | 国家卫生部首次将部分免疫细胞治疗纳入第三类医疗技术进行准入管理，表明免疫细胞疗法在国内进入萌芽期。 |
《医疗技术临床应用管理办法》 | 2009年5月1日 | |
《药品注册管理办法》修订稿 | 2017年10月23日 | 将细胞治疗纳入药品管理审批。 生物制品注册分类及申报资料要求（试行）规定：申请人欲将细胞治疗类产品按药品进行注册上市的，可按治疗用生物制品相应类别要求进行申报。 |
《治疗用生物制品注册受理审查指南（试行）》 | 2017年11月30日 | 中国CAR-T治疗药品临床试验申报开始受理，国内CAR-T公司临床进度竞赛正式开始。 |
《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则》 | 2017年12月22日 | 基本实现细胞免疫治疗由“第三类医疗技术”向“药品”监管的过渡。 |
《GMP附录-细胞治疗产品》 | 2019年11月28日 | 国家药品监督管理局食品药品审核查验中心起草了《GMP附录-细胞治疗产品》 ，明确了该GMP附录的范围和定位，提出了细胞治疗产品在生产和质量管理应遵循的一般原则和基本要求，本GMP附录的发布，旨在进一步规范细胞治疗产品的生产和质量管理应，提高其安全性、有效性和质量可控性水平，从而推动和促进我国细胞治疗领域的健康发展，我们将迎来国内首部《GMP附录-细胞治疗产品》。 |
三、细胞治疗产品生产过程中人员有哪些特殊要求？
关键点 | 特殊要求 |
生产人员 | 生产负责人应当具有相应的专业知识（如微生物学、细胞生物学、免疫学、生物化学等），至少具有三年从事生物制品或细胞治疗产品生产或质量管理的实践经验。 |
质量人员 | 质量负责人和质量受权人应当具有相应的专业知识（如微生物学、细胞生物学、免疫学、生物化学等），至少具有五年生物制品或细胞治疗产品生产、质量管理的实践经验，从事过生物制品或细胞治疗产品质量保证、质量控制等相关工作。 |
人员安全防护培训 | 从事细胞治疗产品生产、质量保证、质量控制及其他相关人员（包括清洁、维修人员）应当经过生物安全防护的培训，尤其是经过预防经供体材料传播疾病方面的知识培训，以防止传染性疾病的病原体在物料、产品和人员之间传播以及对环境潜在的影响。 |
人员活动限制 | 生产期间，未采用规定的去污染措施，从事质粒和病毒载体制备和细胞治疗产品生产的人员不得穿越不同的生产区域。 |
四、细胞治疗产品生产过程中厂房设施和设备有哪些特殊要求？
关键点 | 特殊要求 |
厂房分区设计 | 细胞治疗产品、病毒载体和质粒的生产应当分别在各自独立的生产区域进行，并配备独立的空调净化系统。 |
阳性供体材料生产厂房要求 | 含有传染性疾病病原体的供体材料，其生产操作应当在独立的专用生产区域进行，并采用独立的空调净化系统，保持相对负压。 |
密闭系统 | 宜采用密闭设备、管路进行细胞治疗产品的生产操作；密闭设备、管路安置环境的洁净度级别可适当降低。 |
隔离器 | 同一生产区域有多条相同的生产线，且采用隔离器的，每个隔离器应当单独直接排风。 |
隔离贮存 | 含有传染性疾病病原体的供体材料和细胞治疗产品应有单独的隔离区域予以贮存，与其它仓储区分开，且采用独立的储存设备，相应的隔离区和储存设备都应当有明显标识。 |
五、细胞治疗产品生产过程中物料管理有哪些特殊要求？
关键点 | 特殊要求 |
原料控制 | 细胞治疗产品生产用生物材料，如工程菌、细胞株、病毒载体、动物来源的试剂和血清等，应当保证其来源合法、安全并符合质量标准，防止引入或传播病原体。 |
供体材料接收风险评估及控制 | 应当根据微生物的生物安全等级和传染性疾病的等级进行风险评估，建立供体材料接收的质量标准并定期回顾其适用性，采取相应的控制措施。 异体供体材料不得含有经细胞、组织或体液传播疾病的病原体。 |
材料接收 | 企业对每批接收的供体材料，至少应当检查以下各项内容： (一)来源于合法的医疗机构且经企业评估批准； (二)运输过程中的温度监控记录完整，温度和时限符合规定要求； (三)包装完整无破损； (四)包装标签内容完整，至少含有能够追溯到供体的个体识别码、采集日期和时间、采集量及实施采集的医疗机构名称等信息；如采用计算机化系统的，包装标签应当能追溯到上述信息； (五)供体材料采集记录； (六)供体的临床检验报告，至少应当有检测传染性疾病病原体的结果。 |
阳性供体材料 | 经检测含有传染性疾病病原体的自体供体材料，企业应当隔离存放，每个包装都有明显标识。经检测含有传染性疾病病原体的异体供体材料，企业不得接收。 |
质量评价 | 投产使用前，应当对每批供体材料进行质量评价，内容至少应当包括： (一)确认供体材料来自于指定的医疗机构及供体，并按照第十七条第(四)款内容核对相关信息； (二)运输过程中的温度监控记录完整，温度符合规定要求； (三)供体材料从医疗机构采集结束至企业放行前的时 长符合规定的时限要求； (四)供体材料包装完整，无破损。如有破损则不得放行，并按不合格物料处理； (五)运输、储存过程中出现的偏差，应当按规程进行调查和处理。 |
供体材料放行 | 不合格的异体供体材料，企业不得放行用于生产。 如遇危及患者生命的紧急情况，企业应当联系医疗机构，经医疗机构评估和患者知情同意，并获得医疗机构书面同意，同时经评估无安全性风险时，可按规程对自体供体材料进行风险放行。 |
阳性供体材料隔离 | 含有传染性疾病病原体的供体材料和成品在贮存、发放或发运过程中不得接触不含有传染性疾病病原体的供体材料和成品。 |
运输确认 | 供体材料和成品的运输应当经过确认。 |
六、细胞治疗产品生产过程中生产管理有哪些特殊要求？
关键点 | 特殊要求 |
批的划分 | 单一供体、单次采集的供体材料在同一生产周期内生产的细胞治疗产品为一批。 |
培养基模拟试验 | 病毒载体和细胞治疗产品无菌生产操作的培养基模拟试验应当符合以下要求： (一)采用非密闭系统进行无菌生产操作的，培养基模拟试验应当包括所有人工操作的暴露工序； (二)采用密闭系统进行无菌生产操作的，培养基模拟试验应当侧重于与密闭系统连接有关的步骤；未模拟的操作应当有风险评估和合理的说明； (三)需要很长时间完成的无菌生产操作，应当结合风险说明缩短模拟某些操作（如离心、培养）时长的合理性； (四)某些对微生物生长有抑制作用可能影响培养基模拟试验结果的无菌生产操作（如冻存），经风险评估后可不包含在培养基模拟试验中； (五)同一生产区域有多条相同生产线的，每条生产线在成功通过培养基模拟试验的首次验证后，可采用括号法或矩阵法或联用方法每班次半年再进行一次培养基模拟试验。 使用相同设备和工艺步骤生产的不同产品，可采用括号法进行培养基模拟试验，模拟某些生产操作的极端条件；如采用矩阵法进行培养基模拟试验，应当模拟相似工艺步骤的最差条件；采用联用方法的，应当说明理由及合理性，模拟应当包括所有的无菌生产操作及最差其条件、所有生产用的设备类型。 |
工艺验证 | 采用自体供体材料生产的细胞治疗产品，其工艺验证应当至少符合以下要求： (一)所用的供体材料可来源于健康志愿者； (二)所用的供体材料来源于患者的，可采用同步验证的方式； (三)实际同时生产的最大产能。 |
病毒载体和质粒工艺验证 | 病毒载体和质粒的生产应当进行工艺验证，至少包含三个连续的完整工艺生产批次。 |
生产中混淆和差错的防控 | 细胞治疗产品生产过程中应当采取措施尽可能防止混淆和差错，如： (一)生产过程中的供体材料和产品都应当有正确的标识，低温保存的产品也应当有标识； (二)供体材料和产品的标识信息中应当有可识别供体的具有唯一性的编号（或代码）； (三)生产前应当仔细核对供体材料和产品的标识信息，尤其是用于识别供体的具有唯一性的编号（或代码），核对应有记录； (四)生产过程中需对产品标识的，应当确认所标识信息的正确性，并与供体材料上用于识别供体的具有唯一性的编号（或代码）一致，确认应有记录。 |
及时目检 | 细胞治疗产品生产用包装容器及其连接容器（如有）应当在使用前和灌装后立即进行目检，以确定是否有损坏或污染迹象。 |
一次性耗材 | 直接接触细胞治疗产品的无菌耗材应当尽可能使用一次性材料。 |
中间品转运 | 生产过程中的中间产品和物料的转运有特殊要求的，如温度，应当对转运条件有明确的规定，并有相应的转运记录。 |
七、细胞治疗产品生产过程中环境管理有哪些特殊要求？
关键点 | 特殊要求 | ||||||||||
生产操作环境的洁净度级别 |
| ||||||||||
微生物污染的处理 | 应当制定监测各生产工序微生物污染的操作规程，并规定所采取的措施，包括评估微生物污染对产品质量的影响，确定消除污染并可恢复正常生产的条件。处理被污染的产品或物料时，应当对生产过程中检出的外源微生物进行鉴别，必要时评估其对产品质量的影响。应当保存生产中所有微生物污染和处理的记录。 | ||||||||||
生产中污染和交叉污染的防控 | 细胞治疗产品生产过程中应当采取措施尽可能防止污染和交叉污染，如： (一)采用含有传染性疾病病原体的自体供体材料进行生产的，其生产、转运过程中不得接触其它不含有传染性疾病病原体的供体材料或产品； (二)未采用密闭设备、管路生产的，不得在同一区域内同时进行多个产品或多个批次的生产操作，但产品已密封的培养操作除外； (三)采用密闭设备、管路在多条生产线上同时生产同一品种的多个批次时，应当采取有效措施规范人员、物料和废弃物的流向； (四)密闭设备、管路发生意外的开启或泄漏，应当基于风险评估制定并采取有效的应急措施； (五)在密闭条件下进行细胞培养的，同一培养箱内可同时培养和保存不同品种、不同批次的产品，但应当采取有效措施避免混淆；在非密闭条件下进行细胞培养的，同一培养箱只可培养和保存同一批次的产品。 |
参考文献：
www.cfdi.org.cn/resource/news/11931.html
www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2138/300457.html
下面是“中国医药生物技术协会”组织的一个座谈会，欢迎报名参加。