众所周知，放疗是恶性肿瘤的三大常规治疗手段之一，是利用电离辐射破坏细胞核中的DNA，使细胞失去增殖能力，达到杀死肿瘤细胞的目的，这似乎跟心血管领域风牛马不相及。但是一切皆有可能，早在2年前，N Eng J Med上的一篇文章就阐述了放疗“消融”顽固性室速的“意外”疗效，引起了大家的广泛关注。近期上海交通大学医学院附属医院的研究团队发现在动物试验中，应用体外立体定向放疗可以达到完全去肾交感神经术（RDN）的效果，为放疗“跨界”治疗难治性高血压提供了新的可能。该研究成果发表在2019年9月JACC上。
作者：人间世
本文为作者授权医脉通发布，未经授权请勿转载。
肾交感神经，为何成为靶点？
在介绍该研究之前，我们首先需要了解的是肾交感神经为什么会成为难治性高血压的治疗靶点？也就是说肾交感神经与高血压之间存在着怎样的联系？
一般而言，肾交感神经可分为传入神经和传出神经。传出神经呈藤蔓状缠绕于肾动脉血管壁，沿肾动脉走行，进入肾脏分布于小血管、皮质及近髓肾单位，而传出神经兴奋是刺激肾素分泌的重要因素，肾素释放增加可推动整个肾素-血管紧张素-醛固酮系统的激活，而后者是高血压发生的主要机制之一。此外，传出神经兴奋还可诱发肾血管收缩、降低肾血流量，使得肾脏水钠排泄减少，造成容量负荷增加而升高血压。而传入神经可通过影响中枢神经的功能而调节血压，有研究显示阻断出入神经纤维，可显著降低血压。因此肾交感神经过度兴奋与高血压的发生发展息息相关，而RDN也成为了难治性高血压干预新的方向。
既往多采用导管射频消融方法来实施RDN，确实Simplicity HTN-1、HTN-2研究也证实了导管消融RDN能够显著降低血压，但是SYMPLICITY HTN-3试验（采用假手术组和动态血压监测的方法）显示，在接受导管射频RDN治疗后并未出现显著血压下降。虽然SYMPLICITY HTN-3试验的结果令人沮丧，但这阴性结果可能与入组标准不合适、手术经验缺乏、器械消融不彻底、降压药物依从性差等多种因素相关，我们不能就此否定RDN在难治性高血压中的作用，而且随后的SPYRAL HTN-OFF MED、SPYRAL HTN-ON MED 和RADIANCE-HTN SOLO也都得出了阳性结果。所以人们一直在探索一种新的更为彻底而又安全的RDN治疗方法。
体外立体定向放疗是一种非常有前景的放疗方法，在影像学的支持下，能够精确地实施局部放疗，也是N Eng J Med上报道的消融室速的放疗手段。接下来我们就来看看体外立体定向放疗在RDN中的风采。
放疗，RDN有效的可行性选择
研究中，研究人员对12头血压正常的实验猪的24根肾动脉进行体外立体定向放射治疗（图1），放疗剂量为25 Gy、35 Gy、45 Gy（n=4），其余4头未进行放疗干预的实验猪作为对照。以血清和肾组织去甲肾上腺素浓度（NE）、及组织学分析作为有效性的评价指标，以血肌酐、肾动脉CT及组织学分析作为安全性的评价内容。
图1 体外立体定向放疗流程
首先看一下有效性方面的数据。NE是反映交感神经活性的重要指标，结果显示与对照组相比，3个月放疗组血清NE浓度显著下降，且不同放射剂量之间并无统计学差异，同时肾组织局部的NE浓度也有类似的改变（图2），这初步说明了放疗对交感神经活性的抑制作用。当然进一步的组织学分析能更加直观而又准确地判别放疗对交感神经损伤的效果，结果也是非常喜人的，发现与对照组相比，放疗组在不同内径的肾动脉（包括<2mm、2-4mm及＞4mm等）的神经损伤评分均显著增高（图3），而酪氨酸羟化酶免疫组化染色也再次证实了这一点。而这些都说明了放疗对RDN的有效性，能完全损伤肾交感神经，避免了Simplicity HTN-3中的导管射频消融的不彻底性。
图2 左为血清NE比较，右为肾脏NE比较
图3 神经损伤评分比较
除了有效性，大家可能最为关心的就是安全性。研究结果显示，与对照组相比，放疗组血清肌酐水平均无统计学差异。同样的，肾动脉内径和肾脏直径也无显著性改变（图4），也就是说并未发现明显的肾动脉狭窄和肾动脉不全。虽然这些大体、宏观的指标认为放疗具有较高的安全性，但是进一步的病理学分析显示放疗对邻近组织还是有一些或轻或重的损伤，但是在放射剂量为25Gy时，对肾脏、输尿管的损伤相对而言是最小的。这些说明了放疗在RDN中的安全性也许是可接受的，而且采取最小的有效剂量可尽可能减少对邻近器官的损伤。
图4 肾动脉和肾脏比较
因此，该研究认为放疗是一种可行的有效RDN方法，其中放疗剂量25Gy是最合理的。当然该研究目前还是非常初步的临床前研究，需要更多的研究来论证其安全性和有效性。但是至少为我们治疗难治性高血压提供了新的可能。
参考文献：Cai X, et al. Noninvasive Stereotactic Radiotherapy for Renal Denervation in a Swine Model. J Am Coll Cardiol. 2019 Oct 1;74(13):1697-1709.