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从辉瑞和 GSK 看品种驱动路径，且重磅品种都具备DT 和 ET 特点
疫苗行业无论从全球市场还是公司角度都是品种驱动型，根据各公司财报数据，2018 年前五大品种(按商品名算)占了全球疫苗市场的近30%、前十大品种占全球市场的 37.68%;几乎所有的“重磅炸 弹”都来自GPSM四大巨头(葛兰素史克、辉瑞、赛诺菲巴斯德和默克/默沙东)，而拥有重磅品种越 多或单品种规模越大的企业其复合增速也越快。由于疫苗技术代际的大跨越需要多学科的发展和支 持，一般需要 30-40年左右的时间完成积累，同一品类疫苗的再次创新和技术升级需要 10-15年的时 间(见技术篇的分析)，因此疫苗市场的竞争格局相对稳定，而且新的重磅炸弹都是从技术和工艺 积累颇深的企业里孕育而生。
从 GPSM 四大巨头近十年疫苗业务增速看，GSK 的持续增速最高 2007-2018 年复合增速为 10.36%，辉 瑞 2010-2018年的复合增速为 7.54%，而默克和赛诺菲巴斯德 2007-2018 年复合增速分别为 4.30%和 3.78%。辉瑞疫苗业务的增长主要来自2009年收购惠氏获得的 PCV13(13 价肺炎球菌结合疫苗)，而 B 型脑膜炎疫苗、森林脑炎疫苗，以及从百特收购的 C 型脑膜炎疫苗和从 GSK 收购的两种 ACWY 四 价脑膜炎疫苗都增长较慢。虽然 GSK 缺乏如 PCV13、HPV4/9 这样的超级重磅品种，但是 GSK 在大部 分品类都上市了具备一定竞争优势的品种，如甲/乙肝疫苗、百白破多联疫苗、脑膜炎疫苗、麻腮风&水痘疫苗、带状疱疹病毒疫苗等，多品种的技术工艺储备以及佐剂的领先优势，造就了 GSK 疫苗 业务的持续高增长。
什么样的品种才会成为“重磅炸弹”甚至超级重磅品种?疫苗品种规模的大小具有 DT 和 ET 的特点， 即 Disease Talks & Effectiveness Talks，发病率决定了赛道的宽度，效果(技术和工艺)决定了赛道的 高度。发病率越高且疾病进展危害越大的疾病其疫苗市场规模也越大，尤其是人体常见的寄生菌或 病毒只有在免疫力低下时发病，如肺炎球菌、流感病毒、人乳头瘤病毒、带状疱疹病毒等，对于该 类疾病的预防需求也越迫切。未来将会有更多的重磅疫苗来自病毒感染类疾病，因为 20 世纪初已经 解决了细菌的分离、培养和疫苗制备，病毒的分离培养和疫苗制备技术在 20 世纪 60 年代逐渐成熟，70年代出现了基因工程技术，更多的病毒疫苗需要借助基因工程技术和优良的佐剂，因此未来病毒 疫苗会诞生大批“重磅炸弹”。赛道高度的决定因素是技术、工艺的稳定性和有效性，这既是疫苗 产业的命门，也是决定是否可以长期在市场存续的关键，如 1999 年退市的轮状病毒疫苗RotaShield和在欧洲退市的六联苗 Hexavac，抑或是无法在美国获批的 Infanrix Hexa 以及预防效果不够好被同类 竞品替代的带状疱疹疫苗 Zostavax，都是因为安全性或有效性出现问题而淡出市场。即使是发病率高 的疾病，制备出的疫苗保护率不能超过现有疫苗或保护率提升不明显，都不能成为真正的重磅品种。 正因各疾病发病特点的差异，决定了疫苗市场的结构趋于“积木式”，而工艺和技术的积累又具有连 续性因而大品种只会从积累深厚的企业中诞生。
从全球前十大疫苗品种的历史销售额看，重磅品种都具有上市时的起步销售额较大(起步都在 2 亿 美金以上)、年均复合增速在 7%-10%的特点。排名前十的疫苗具有另一个特点，即部分以消灭传染 病为诉求的临床刚需品种，如麻腮风水痘疫苗、百白破疫苗、AC 群脑膜炎疫苗，逐渐被以预防疾病 或改善生存质量为目的的消费型疫苗超越，如 HPV 疫苗、流感疫苗、带状疱疹疫苗，或是被技术突 破实现良好的疾病预防效果的疫苗超越，如 B 型脑膜炎疫苗、13 价肺炎球菌结合疫苗。
2030 年前后中国新型疫苗的市场规模测算
疫苗的消费属性不同于药品，大部分儿童疫苗在 6 岁以前即完成了接种(HPV 疫苗、流感疫苗除外)， 或者是在 60 岁之后完成接种后不存在再次接种的必要(如带状疱疹疫苗、肺炎球菌疫苗)，而一些 重磅药品需要终生服药，因此药品对价格的敏感度会更高，随着价格下降其渗透率会提升、产品生 命周期会延长。重磅疫苗不仅起始销售额远高于药品，而且会在上市早期纳入部分国家的计划免疫 体系内，并得到如全球疫苗联盟(GAVI)、世卫组织、美国免疫咨询委员会(ACIP)的推荐，在 10-15 年内迅速达到销售峰值，直至新一代的疫苗出现，其销售额会快速回落，其产品的替代性较药品更 加明显。对于中国市场，由于地域和经济水平的差异，加强了其价格敏感性，其渗透率的提升过程 会被延长，因此在 15年左右的时间中其现金流起始阶段以“幂函数”的形式爬坡，而后保持一个相对 线性的增长过程。对于测算若干年后某疫苗市场规模最关键的变量为渗透率，而渗透率的决定因素 为是否纳入计划免疫范围、疾病的危害性和疫苗的有效性。
对于卡介苗、脊灰、乙肝、百白破、麻疹、风疹等常规疫苗在世界范围内的接种覆盖率(渗透率) 都较高达到了 70%-80%以上。2017 年东南亚国家轮状病毒完成最后一剂接种的儿童仅占9%，接种 3 剂肺炎结合疫苗的儿童仅12%，因此新型疫苗在东南亚地区仍存在较大的增长潜力。
以美国成熟市场为例，几乎所有儿童疫苗都纳入了计划免疫体系，除甲肝、轮状病毒和流感疫苗外， 其他疫苗的渗透率都超过了90%。因此借鉴全球平均水平和美国渗透率，可以 50%-60%作为中国新 型疫苗市场成熟的渗透率假设值。
参考美国成熟疫苗市场的渗透率以及全球常规疫苗的渗透率水平，我们给出如下假设以测算部分新型疫苗在中国的市场规模(具体假设数据见表格):
根据上述测算，国内儿童&青少年中 HPV 疫苗将成为最大的品种之一，预计 2031 年达到 360 亿，其 次为肺炎 13 价疫苗达到 114 亿(见品种篇 13 价疫苗优越性超过 7 价等结合疫苗将会成为市场主流)、 DTaP 为基础的四联&五联&六联疫苗到 2030 年达到 76 亿、EV71 疫苗达到 49 亿、MCV4 超过 40 亿，其 他疫苗市场规模在 30 亿左右。
成人新型疫苗中带状疱疹将成为最大的品种2034 年达到 181 亿、其次为肺炎球菌多糖疫苗 2030 年达到 42 亿、HPV 疫苗 2031 年达到 28 亿、四价流感疫苗 2032 年达到 24 亿。
2016-2030 年儿童&青少年新型疫苗市场的复合增速为 21.34%、成人新型疫苗的复合增速为 28.04%。 若将狂犬病疫苗、Hib 疫苗、水痘疫苗、二价脑膜炎结合疫苗、三价流感疫苗等对应的 150 亿左右市 场计入，则 2016-2030 年儿童&青少年疫苗市场的 CAGR 为 10.83%;若叠加成人疫苗市场，则 2016-2030年总体疫苗市场的 CAGR 为 12.16%。
从 19 世纪末至 21 世纪初疫苗技术和品种的发展历程看，20 世纪 70 年代以前疫苗的上市进程较慢， 30 年代以前认为只有减毒的细菌才能用于制造疫苗，虽然 50 年代解决了病毒的培养问题但毒种仍需 经过十余年的减毒驯化过程疫苗上市依然很慢，70 年代解决了多糖和蛋白的纯化工艺后，疫苗的品 种问世速度逐渐加快。19 世纪 80 年代-20 世纪 20 年代完成了细菌减毒传代培养技术储备、实现了细 菌灭活和减毒活疫苗的制备;30-60 年代完成病毒从动物体内至体外细胞培养的技术积累、实现了病 毒减毒活疫苗的工业化生产;60 年代超速离心和色谱层析技术的发展，使得 70 年代多糖组分疫苗和 蛋白组分疫苗相继上市，这为多糖和蛋白结合技术的发展奠定了基础;80 年代多糖-蛋白结合技术出 现，使得高纯度的多糖免疫原性加强;70 年代 DNA 重组技术出现，80 年代开始大规模应用，并出现 了基因重组疫苗;70 年代组分疫苗的成熟，使得 80-90 年代无细胞的多联疫苗成功问世;70 年代的 组分纯化、80 年代蛋白结合技术的成熟，使得 21 世纪初出现多价的多糖-蛋白结合疫苗;80 年代基 因测序等对病毒基因序列的了解使得90 年代合成了病毒样颗粒(VLP)，至 21 世纪初出现了多价 VLP 疫苗;另外测序技术的成熟使得反向疫苗学出现，21 世纪初通过反向疫苗学发现保护性抗原的疫苗 上市。
从疫苗相关技术发展过程看，一代技术的跨越需要30-40 年左右的时间，一代技术从逐渐成熟到疫苗 上市使用或产品/技术的再次升级需要 10-15 年。下一代的疫苗技术主要集中在病毒载体疫苗、核酸 疫苗和反向疫苗学技术。从 20 世纪 80 年代基因重组技术的应用及 1988 年 Taylor 提出非复制型病毒载 体的概念，这类技术的成熟应用(如腺病毒载体疫苗)预计在2028 年。核酸疫苗的概念起始于 1990 年，预计该技术的成熟应用在 2030 年之后。反向疫苗学技术成功应用及疫苗上市是在 2014 年，预计 借助该技术研发出新的重磅疫苗会在 2024-2029年。
多联多价疫苗在全球上市的时间集中在 2000 年左右，并在 2010 年左右完成了升级，考虑到麻腮风水 痘、DTaP 为基础的五联&六联疫苗已经达到多联的上限，同时 HPV、肺炎球菌疫苗的保护效果已经 非常良好。因此下次可升级的多联或多价疫苗有限，更可能的创新趋势为利用反向疫苗学找到其他 病原体的有效抗原组分，或者是在病毒载体和佐剂方面的创新提升现有疫苗的免疫效果，预计下一 批创新疫苗品种会在 2025-2030 年逐渐进入中国市场。对于现有的多联多价进口疫苗，纵向看相关技 术到 2020 年已历时 40 年发展相当成熟，我国民营企业涉足疫苗行业是在20 世纪 90 年代，这些企业 在 2005-2006年开始立项多糖结合或多联疫苗的研发，通过技术引进及十多年的消化吸收和工艺摸 索，目前已经达到相对成熟水平，后续将处于一个成本持续下降的通道。此外，国际巨头的产品都 是面向全球市场，而国内企业的产品基本面向大陆市场，因此从生产规模、价格和销售能力三个方 面，国内企业均处于优势地位。未来 5-10 年内中国市场更多是国内企业之间的竞争，届时谁将胜出 占据大部分市场，除了比拼销售网络，就看之前十年里谁对于疫苗制造工艺中关键技术消化吸收再 创新的能力更强。
传统疫苗制备工艺流程大致分为五大步骤，包括病原体或工程菌的培养、初步澄清和纯化、疫苗抗 原的进一步纯化、后加工处理、分装冻干等，其中最关键的环节为病原体的筛选和培养、载体蛋白 制备与结合、佐剂吸附。在传统的疫苗生产工艺流程中，核心之一是病原体的筛选及规模化培养技 术，后续工艺主要影响抗原的免疫原性和回收量等方面(更多是质控的好坏)，如历史上从病毒的 组织培养至减毒活疫苗的上市历时 20 多年，后续病毒培养技术成熟后水痘病毒从第一次分离成功至 疫苗上市也用时 6 年。对应到如今反向疫苗学技术，则是病原体基因组序列的分析和预测，筛选最 合适的保护性抗原，这个过程也至少需要 2-5 年的时间。疫苗生产的另一类核心工艺是载体蛋白的选 择、制备、与多糖分子的结合，以及佐剂对抗原的吸附，一方面这两种技术直接影响了保护性抗原 的免疫原性(如是否能够在婴幼儿和免疫力低下人群使用)，另一方面也是国际巨头差异化竞争设 置专利壁垒的环节。
疫苗株的筛选
灭活或减毒疫苗研制成功的关键为筛选原始分离传代背景清楚、免疫原性强、交叉和中和能力广， 且经历若干代培养病原生物学和遗传学特性都很稳定的疫苗候选疫苗株。对病毒或细菌的病原学、 感染、致病机制等深入研究是非常关键且基础的，不同基因型、不同亚型、甚至同一亚型不同来源 的毒株或菌株，其抗原性和免疫原性可能存在差异，给疫苗毒株或菌株的选择和确定提出了严峻的 挑战，需对不同毒株或菌株的交叉保护水平进行系统的对比研究。我国于 2010 年 4 月发布了预防性 疫苗临床前研究指导原则，该原则规定，对疫苗候选菌毒种应收集不同地区、不同时期、不同年龄 和性别、疾病不同症状或严重程度、不同样本采集方式或来源的至少10 个以上菌毒株进行生物学研 究和比较，分析其异同点。在建立原始菌毒种库前应考虑选择有代表性的 2-3 株菌毒种，用适宜的方 法进行毒株的纯化，挑取遗传稳定性与原始种子一致的毒株。同时进行三级种子批建立和工艺适应 性、免疫原性和免疫效果比较研究。分析在种子批建立传代过程中不同菌毒种的遗传稳定性、病毒 滴度及免疫原性资料;对不同菌毒种的交叉保护水平和能力进行比较研究，确定交叉保护范围广、 诱导免疫应答能力强的毒株。
轮状病毒毒株的选择过程是很好的例证，1981 年牛株轮状病毒病毒疫苗在美国进行临床试验成功后， 但是在其他国家的临床试验以失败告终，同样在 1983、1990 年都重复了同样的结局，主要原因是轮 状病毒的流行株在世界各地有较大差异(且各亚型间基因同源性较低)，因此缺乏交叉免疫反应。 虽然 1998 年人-动物基因重配的技术出现，解决了交叉免疫反应的问题，相应疫苗 RotaShield 上市后 出现了严重的不良反应肠套叠，究其原因还是疫苗株选择的问题，主要是猴株来源的轮状病毒独有 的生物学特性，因此自 RotaShield退市后，后续上市的疫苗再未选择猴株来源的病毒。
细菌和病毒抗原的规模化培养及表达
对于细菌培养最关键的是如何选择培养基和培养条件，根据不同收获目的物质应设计合理的培养基 和培养条件，如制备的是菌体疫苗就必须考虑细菌菌体的产量;如制备是荚膜多糖疫苗，还必须考 虑荚膜的厚度即多糖的产量;如果制备类毒素疫苗，则需要考虑细菌外毒素的产量等。
对于病毒细胞培养基质一般影响的是病毒对基质的敏感性和复制量、疫苗生产成本、以及质控环节 的抗原纯度。传统的疫苗病毒制备技术中，大多数是利用动物体内扩增病毒的方法，已被规模化细 胞培养技术所替代。无论是活体动物或动物组织或细胞，传统减毒方法是利用条件诱导致变的技术 路线，它的弊端是费时长、随机性大、需要较长期观察毒力返祖回复。目前细胞培养技术已经从使 用转瓶、细胞工厂等贴壁细胞静止培养，发展到利用生物技术反应器进行大规模培养。原代动物细 胞大多都采用转瓶培养技术，传代细胞能适应于转瓶、细胞工厂、生物反应器等培养方法，二倍体 细胞主要以转瓶、细胞工厂培养。
一般需要对细胞基质进行外源因子检查、细胞致肿瘤实验检查、各代次无菌试验检查。病原体规模 化培养后，将目的产物如微生物本身或亚单位成分从培养物分离出来，并进一步纯化，最终要使目 标成分纯度达到 90%-95%以上。纯化过程需去除宿主细胞的核酸、残留的内毒素(如类脂 A 和多糖)、 宿主细胞蛋白(HCP)残留，上述杂质的危险性在于引起机体过敏反应等。培养基中的牛血清蛋白 残留量也是疫苗质控的一个重要指标。即使是作为很多疫苗制备金标准的二倍体细胞基质，尚无疫 苗中细胞残余 DNA 和 HCP 对人体有害的报道，但仍需提高疫苗中目标蛋白的纯度。
细胞基质或表达系统与制备疫苗抗原的免疫原性和安全性有直接的关系，对于不同的企业和疫苗产 品需要寻找在免疫原性、工艺放大和纯化难度及成本都最佳的体系才能制备更具竞争力的疫苗产品。 如由 CHO 细胞表达的乙肝表面抗原(HBsAg)包含了前 S1、前 S2 和 S 蛋白三种抗原性最强的蛋白， 是重组乙肝疫苗最佳表达体系之一，但其培养和生产成本相对较高。由酿酒酵母表达的 HBsAg 其抗 原性弱很多，而汉逊酵母表达的 HBsAg 在结构和功能方面非常接近 CHB 细胞表达的产物。酿酒酵母 与汉逊酵母各自的糖基化位点、糖链的组成及长度不同，一般糖基化超过总分子量的 10%会影响 HBsAg 的抗原性。Tregnaghi研究比较了 GSK 用酿酒酵母表达的乙肝疫苗 Engerix B 和赛诺菲巴斯德用 汉逊酵母表达的乙肝疫苗的免疫原性，发现虽然两者的抗体转阳率近似，但汉逊酵母表达的 HepB 抗 原在 10-45 岁人群中能产生更高滴度的 HepB 抗体(高 1.8-4.1倍)，更高的抗体滴度也意味着免疫持 久性更强(保持 15 年以上)。2000 年上市的第一支六联疫苗Hexavac 由赛诺菲巴斯德和默克合作生 产，就是因为HepB 相应抗体不能提供长期免疫保护(用酿酒酵母表达HBsAg)，而且2 岁儿童在 接种后的两天内死亡率有升高趋势，因此于2005 年在欧洲撤回。2012 年赛诺菲巴斯德的新款六联疫 苗Hexaxim 便采用了汉逊酵母表达HBsAg，该疫苗将HBsAg 抗原含量提高了10ug/剂避免了HepB 长期免疫答应不足的问题。
反向疫苗学技术
20 世纪 70 年代以前为传统疫苗发展时期，此后为新型疫苗发展时期。传统疫苗依据所含抗原的特点 分为减毒活疫苗、灭活疫苗、用病原微生物某些成分制成的亚单位疫苗和几种疫苗混合在一起使用 的联合疫苗。这类疫苗的研发是按照巴斯德提出的原则进行的，基本程序是:病原体的分离培养， 在培养基或细胞或动物组织中进行增殖培养，收集粗抗原或细胞悬液，然后进行纯化或灭活，最后 进行体外、体内免疫原性试验，以及安全性和有效性试验。20 世纪几乎所有的疫苗都是应用这种技 术路线制成的(除了 1986 年默克的乙肝重组疫苗)。但传统疫苗生产原则存在一些局限:不是所有 的病原体都可以培养(或生长条件要求非常苛刻);传统技术只易鉴定出那些含量丰富的抗原，而 有的病原体表达极微量的保护性抗原，甚至有的病原体其保护性抗原只在感染后的体内表达;传统 疫苗研发周期较长，往往需要数年或十几年。
疫苗研制技术的分水岭即 20 世纪 70 年代重组 DNA 技术和分子免疫学的发展，其加速了抗原的分离 与鉴定、致病微生物的修饰与改造。新型疫苗以基因工程疫苗为主体，基因工程表达的抗原产量大、 纯度高、免疫原性与天然相近，避免了完整病原体进入体内后引起副作用，还可以用于难以培养或 有潜在致癌性的病原体。基因工程疫苗中保护性抗原基因的选择最为关键，其次是表达系统的选择 和佐剂对免疫原性的强化。但基因工程疫苗制备成本相对较高，免疫原性一般较弱，为了增强其免 疫原性，一种方法是调整基因组合使之表达成颗粒性结构，另一种方法是在体外加以聚团化、包入 脂质体或胶囊微球中，或加入佐剂。
20 世纪 80 年代后病原体全基因组测定为反向疫苗学的发展奠定了基础，该方法不遵从巴斯德原则， 即不从培养病原微生物入手，而是应用计算机从病原体基因组序列中挖掘有用的信息，它使得人们 可以大规模、高效、快速筛选制备疫苗的合适抗原，利用反向疫苗学 2-5 年即可成功筛选保护性抗原。
利用反向疫苗学最典型也是第一个开发的疫苗为B 型脑膜炎疫苗，虽然 20 世纪 80 年代就出现了脑膜 炎结合疫苗并对控制脑膜炎起到了积极的作用，但由于技术难题直到 2014 年才上市了第一个 B 型脑 膜炎疫苗。脑膜炎球菌是流行性脑脊髓膜炎的病原菌，人是唯一宿主，脑膜炎球菌共有 13 个血清型， 其中 A、B、C、W135 和 Y 是常见血清型，几乎所有的人类脑膜炎病例均由这五种血清型引起。脑膜 炎球菌在世界范围内分布广泛，美国地区以 B、C、Y 血清型为主，中国地区以 A、B、C 血清型为主， 而且中美两国范围内 B 型脑膜炎球菌致病率逐年突出。如李军宏等人对 2006 至 2014 年间 790 例实验 室确诊脑膜炎病例进行分析，发现 C 群占脑膜炎病例总数的 44.81%，其次是 A 群(26.08%)和 B 群(10.38%)，A、B、C 血清型引起的脑膜炎病例占全部脑膜炎病例的比例超过 80%。而且 B 型脑膜炎 球菌致病率在 2006 至 2014 年间有逐年增长的趋势。1998 至 2015 年的长期数据研究显示美国地区 A、 C、W、Y 型脑膜炎球菌致病率大幅降低的同时，B 型脑膜炎球菌致病率下降不显著，2015 年美国地 区 B 型脑膜炎球菌致病比例较高。
针对 A、C、W、Y 四种血清型，市场上先后有单价和多价疫苗上市，因而近年来这四种血清型致病 率显著下降。由于 B 型脑膜炎球菌荚膜多糖与人体神经组织和胚胎组织具有同源性，人体会对 B 型 脑膜炎球菌多糖产生免疫耐受，传统菌株培养方法制备的疫苗效果较差。诺华和惠氏先后采用反向 疫苗学和传统疫苗学原理成功制备出 B 型脑膜炎疫苗，诺华采用的反向疫苗学技术最初由 Chiron公 司的 Rappuoli 博士开创，Chiron被诺华收购并最终归 GSK 所有，Rappuoli 博士也成为了 GSK 疫苗部门 的首席科学官。该技术通过对 B 族脑膜炎球菌进行基因组测序发现关键表面抗原 fHBP，随后在大肠 杆菌中进行表达和修饰，并通过小鼠模型进行诱导抗体能力和保护效果的测试，最终成为 B 型脑膜 炎疫苗 Bexsero的重要抗原之一。
当前美国市场上共有两种 B 型脑膜炎疫苗，Bexsero(GSK)和 Trumenba(辉瑞，简称 PF)，虽然二 者都对 B 型脑膜炎具有一定保护效果，但工艺路线的差异决定了二者营收6 倍多的差距。Bexsero(GSK)表征覆盖了 5 种 B 型脑膜炎球菌抗原，免疫效果好于同类产品 Trumenba(PF)，抗体转阳率 达到了 88%。市场表现方面，相比于 Trumenba(PF)，Bexsero(GSK)自上市后营收增长也更为强劲。
载体蛋白
小分子抗原如多糖、多肽和脂类等均属于T 细胞非依赖性抗原，在诱导 B 细胞产生免疫应答时无需 Th 细胞参与，主要能诱导产生 IgM 抗体(低亲和性抗体)，无记忆 B 细胞产生，因此对 2 岁以下婴 幼儿免疫效果较差。而大分子蛋白质诱导产生抗体是通过 Th 细胞将抗原提呈给 B 细胞，产生淋巴因 子刺激 B 细胞增殖分化，产生 IgG、IgM、IgA 等抗体(Ig 基因重排、发生重链类别转换及亲和力提升)， 并形成记忆 B 细胞。因此通过化学方法将多糖和蛋白质分子连接，增加抗原的分子量诱导产生胞饮 效应，使抗原分子被抗原提呈细胞内吞、分解、加工，通过 MHC 分子提呈给 Th 细胞，最终刺激 B 细胞增殖分化产生高亲和力抗体，并形成记忆 B 细胞。但并不是刺激产生越强的体液免疫越好，过 度的抗体产生会引起自身免疫反应如疫苗接种后产生不良反应。一般认为多糖的分子量和每个蛋白 分子上结合的多糖数量，是决定结合物免疫原性的主要因素，常见多糖蛋白比为 1:2 或 1:1。
载体蛋白的选择原则是安全、易得质量可控及适宜性，适宜性如蛋白表达后的溶解性、分子大小、 抗原作用表位等。从国际几大巨头的选择看默克最早使用 OMPC 载体蛋白，后逐渐向 CRM197靠拢; 辉瑞和诺华使用 CRM197;赛诺菲巴斯德使用 DT 或 TT;GSK 使用 TT 或 PD。细菌多糖与蛋白结合的 常用方法为胺还原法和活化酯法(用溴化氰等)，前者反应条件温和、载体蛋白之间的交联较少; 后者形成的连接键稳定，但是溴化氰活化多糖需要高 PH 环境，因而可能产生多种具有抗原性的新产 物。常见的载体蛋白有破伤风类毒素(TT)、白喉类毒素(DT)、无毒性白喉类毒素突变体(CRM197)、 流感嗜血杆菌蛋白 D(PD)、细菌外膜蛋白(OMP)等。对于 TT 和 DT 作为 DTP 中的一种组分已得 到广泛应用，因此最大的特点是安全性。CRM197 为野生型白喉毒素第 52 位甘氨酸被谷氨酸替代， 消除了白喉毒素的酶活性，使 CMR197 成为无毒性蛋白，尤其其未经甲醛处理，更好的保留了Th 细 胞表位，所以 CRM197的载体效应强于 DT，目前已经逐渐取代 DT。第一个采用 CRM197作为载体的 结合疫苗为 1988 年上市的 HibTITTER(惠氏，Proxis)。而对于剂型来讲，目前常见为冻干和液体剂 型，冻干可以提高疫苗的热稳定性一般对于如 A 群脑膜炎相关疫苗使用较多，但冻干没有液体剂型 方便。
载体诱导的抗原表位抑制(CIES)即已经存在的针对一种载体蛋白的免疫反应可以抑制连接于此载 体上的半抗原或糖类抗原的免疫反应，主要是因为抗原对受体的竞争所致。影响结合疫苗免疫特性 的因素很多，除结合方法外，多糖以及载体蛋白的性质都会影响到结合物的特性，对不同的多糖同 一结合方法未必最终效果一致。现有研究表明 DT 结合疫苗的免疫原性要比 TT 及 CRM197结合疫苗 的免疫原性差，国内研制的结合疫苗的载体大多为 TT(大都是氰基活化法)，但是 TT 更容易诱导 机体出现 CIES(且抑制的程度与 TT 蛋白含量正相关)。我们认为多价结合疫苗与含有 TT 的多联疫 苗同时接种的情况已变得逐渐普遍，目前对于多价结合疫苗最佳的载体蛋白为 CRM197，其次为 DT 与 TT 联合使用，但应避免只单独使用 TT 一种载体蛋白。
Ron Dagan 进行的随机对照双盲试验证实，当 PCV4(TT)与 DTwP-IPV-Hib(TT)同时接种后，Hib 抗 体及破伤风抗体的免疫应答显著下降。通过调整 PCV4 中多糖及 TT 蛋白的含量，而且随着 PCV4 中多 糖和 TT 蛋白接种量的增加，即 TT 蛋白逐渐过载，抗 Hib 和抗破伤风抗体滴度也随之显著下降。但该 现象并未在以 DT 蛋白为载体的 PCV4 疫苗中发现，同样的接种流程后不同 DT 蛋白含量的 PCV4 对应 抗 Hib 抗体滴度为 11.0、11.5、12.5、7.8ug/m(l 以 DT 为载体的 PCV4 中四种多糖与蛋白比例介于 2.0-3.1)。
以 DT+TT 联合为载体蛋白的多价疫苗与多联疫苗同时接种对抗 Hib 和抗破伤风抗体滴度无影响，但 多联苗以全细胞 DTwP 还是以无细胞 DTaP 为基础，会对肺炎结合疫苗中与 TT 结合的多糖相应抗体 滴度产生影响。在 Ron Dagan 进行的另一试验中，PCV11 中有 7 种多糖与 TT 结合、4 种多糖与 DT 结 合，在与全细胞五联疫苗 DTwP-IPV-Hib(TT)同时接种时，PCV11 的多糖无论是与 DT 还是 TT 蛋白结 合，相应所有血清型抗体滴度并未受到影响(Study1 和 Study2);但与无细胞五联苗 DTaP-IPV-Hib(TT) 同时接种时，PCV11 中与 TT 结合的多糖相应抗体滴度在基础免疫或加强免疫后均显著下降(而与 DT 结合的无此现象)。与 TT 结合的多糖对应的血清抗体滴度≥1.0ug/ml 接种者占比，DTaP 组显著低于 DTwP 组，而 DT 载体蛋白无此现象。
疫苗佐剂
佐剂是指能够辅助抗原应答，调节免疫反应的物质。随着亚单位疫苗、核酸疫苗的出现，尤其是20 世纪 80 年代以来基因工程技术的发展，虽然抗原成分越来越单一，但抗原分子量变小、去除了内佐 剂效应、免疫原性减弱，为了提高抗原的有效性会在疫苗中添加佐剂(但常用的铝盐不能满足大多 数基因工程抗原的需求)，实际上真正能通过基因工程技术研制成功的疫苗是少数免疫原性较强的 抗原(如 HPV、乙肝病毒颗粒、戊肝病毒颗粒、莱姆病疫苗)，大多数重组蛋白亚单位疫苗由于缺 少有效的佐剂而无法研制成功。佐剂的主要机制是增加抗原表面积、储存并缓慢释放抗原，在特定 条件下改变活性基团的构象，在注入部位刺激炎性反应使免疫细胞浸润，增加抗原与免疫细胞的接 触机会和时间，并诱发细胞因子，提高抗体的产量。目前批准使用的人用疫苗佐剂主要有铝佐剂(分 为氢氧化铝和磷酸铝)、MF59 和 AS03 水包油佐剂、AS04 和 RC-529等以单磷酰脂质 A(MPL)为基础 的佐剂、病毒颗粒 Virosome等。
新型佐剂的研发方向是同时增强体液免疫和细胞免疫，解决基因工程疫苗抗原免疫原性弱的问题， 但新型佐剂的要点是安全性和稳定性，如 1945-1960 年被广泛使用的福氏不完全佐剂(IFA)，其提高 抗体效价的幅度和免疫持久性远高于铝佐剂，但不良反应严重，注射后引起无菌化脓和肉芽肿，而 且油脂成分长期潴留于组织中不能代谢，因此此类佐剂现只用于动物疫苗。
对于佐剂的创新需要时间和资金的投入，一般研制成功安全和有效的佐剂需要10 多年时间和数亿美 金的投入。目前在佐剂研发创新方面最成功的企业为 GSK，其研发的佐剂系统约 20 种(Adjuvant System) 而且也超过 20 多年的历史，代表佐剂有 AS01、AS02、AS03 和 AS04。AS01 属单磷酰脂质佐剂 2015 年开始使用，由脂质体、单磷酰脂质和脱毒皂素组成，在已上市的带状疱疹病毒疫苗 Shingrix 和疟疾 疫苗 Mosquirix(RTS,S)中使用，正在临床试验中的结核疫苗(M72)中也使用了 AS01 作为佐剂;AS02 属水包油佐剂由水包油乳剂、单磷酰脂质和脱毒皂素组成;AS03 与诺华的 MF59 相似属水包油乳剂， 2008 年开始使用，由角鲨烯、表面活性剂和维生素 E 异构体组成，已应用于 H5N1、H7N9 流感疫苗和 H1N1 大流行流感疫苗 Pandemrix。
国产疫苗目前最常用的佐剂为铝佐剂，为了规范和确保佐剂疫苗的质量，WHO 于 2013 年发布了相关 指南，我国于 2018 年药品审评中心发布了《预防用疫苗铝佐剂技术指导原则》。抗体药物的分子大 小为 5-10nm，而疫苗的抗原尺寸为 30-100nm，再通过铝佐剂吸附后大小达到 5000-20000nm，随着分 子变大疫苗抗原组合物的稳定性实际上要低于单抗类药物，因此疫苗对生产和质控的要求也会更高。 佐剂与抗原的结合并不是简单勾兑的过程，如氢氧化铝一级粒子是4.5nm*2.2nm*10nm的层状晶体， 经聚集后以松散的形式形成 1-5um 的二级粒子，然后通过颗粒外层与抗原吸附结合。但这种松散的 结构对剪切力非常敏感，当佐剂和抗原混合形成尺寸均一的乳滴时，如果对混合的剪切力控制不当， 将无法形成稳定的乳滴而产生絮状沉淀。国产疫苗所用铝佐剂部分自制部分来自外购，其质量特性 高度依赖于生产工艺，不同工艺制备出的粒径大小和分布、等电点等属性均不同，铝佐剂的分子大 小、PH、吸附率、沉降速度等均会影响抗原吸附效果和疫苗最终的免疫原性。一般认为小于 10um 为铝佐剂的优化粒径，如曾有某进口五联苗因佐剂中氢氧化铝粒径分布峰的径距达到 2.5，超过了我 国要求的小于 1.5 而被拒上市，说明其铝佐剂粒径均一性差可能出现了聚合现象，会导致抗原的吸附 能力下降。
个股篇：略
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（报告来源：中银国际证券；分析师：柴博、邓周宇）