导读：原发性中枢神经系统淋巴瘤(PCNSL)占脑肿瘤的3%，非霍奇金淋巴瘤的2-3%，属于相对罕见的肿瘤。PCNSL预后较差，高危患者两年总生存率仅为15%。同济大学附属东方医院的郭晔教授于10月22日，在第九场CSCO淋巴瘤学院指南巡讲中为大家介绍了PCNSL的诊治原则和进展，以下是详细内容。
专家简介
郭晔 教授
同济大学附属东方医院
肿瘤医学部副主任兼一期临床试验中心主任
中国临床肿瘤学会副秘书长
中国临床肿瘤学会头颈肿瘤专业委员会主委
中国临床肿瘤学会甲状腺癌专业委员会副主委
中国医师协会头颈肿瘤专业委员会副主委
中国老年保健协会淋巴瘤专业委员会副主委
中国临床肿瘤学会淋巴瘤联盟常委
中国抗癌协会肿瘤化疗专业委员会青委会副主委
中国抗癌协会头颈肿瘤专业委员会委员
中国抗癌协会鼻咽癌专业委员会委员
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员
上海市抗癌协会头颈肿瘤专业委员会副主委
一、大剂量甲氨蝶呤仍是治疗PCNSL的基石，一线方案需根据患者年龄等因素综合判断
PCNSL患者的治疗模式根据年龄的不同存在差别。对于年龄小于70岁的患者使用大剂量甲氨蝶呤联合利妥昔单抗治疗。治疗后如果达到完全缓解（CR）则进行巩固治疗，如果未达到完全缓解则进行全颅放疗。对于年龄大于70岁的患者，若ECOG评分较差，则不适合强度较高的治疗方案，应使用大剂量甲氨蝶呤联合毒性较轻的口服化疗药物。若ECOG评分较好，则仍参照年龄小于70岁患者的治疗方案。但考虑到全颅放疗的中枢神经毒性，一般不对年龄大于70岁患者使用全颅放疗进行巩固治疗。
二、诱导化疗多药联合效果更佳，一线治疗缓解后放疗和移植巩固疗效相当
2016年《柳叶刀血液学》发布的IELSG-32研究讨论了诱导化疗方案的最佳选择。研究中患者通过年龄的分层随机接受三种诱导治疗方案。诱导治疗后如果患者达到CR、部分缓解(PR)或疾病稳定(SD)，则随机接受45个月的全颅放疗，或接受BCNU+Thiotepa诱导后的自体干细胞移植。
图1 IELSG-32研究中治疗方案
研究发现随着药物数量增加，肿瘤缓解率有所上升，无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)得到改善，但与此同时药物毒性也随之增加。缓解率和生存率最佳的方案为大剂量甲氨蝶呤联合阿糖胞苷同时联合利妥昔单抗，但使用该方案时也需要考虑患者能否耐受高强度治疗。
研究还发现未出现疾病进展的患者后续自体移植和巩固放疗的生存曲线无明显差别，但两者毒性不同。患者接受自体移植前后可能会出现较高毒性。放疗则面临远期中枢神经系统毒性的风险。郭晔教授表示，两种巩固治疗方法毒性出现时间和费用存在较大差别，需根据病人具体情况决定采用何种方案。
三、来那度胺抑制NF-kappaB通路发挥作用，依布替尼抑制BCR通路展现疗效
来那度胺是一种免疫调节剂，可通过血脑屏障。2018年公布的一项来那度胺的爬坡研究发现，来那度胺治疗结内淋巴瘤缓解率较高。后续研究发现利妥昔单抗联合来那度胺在部分结内淋巴瘤中协同较好，缓解率可达67%。
虽然单药展现疗效，但PCNSL存在多药耐药情况，可能需要多种药物治疗。2017年NCI发布的DA-TEDDi-R方案先采用依布替尼单药，再陆续加入其它药物组成一个较为复杂的方案。虽然该方案毒性较大，会产生严重的骨髓抑制和系统器官毒性，但疗效出色，CR率达到80%，大部分病人PET-CT获得阴性结果，缓解期较长。
图2 DA-TEDDi-R方案
四、PCNSL的免疫治疗之路还需深入探索
PCNSL还存在PD-L1的高表达，为免疫检查点抑制剂进行治疗提供一定的理论依据。然而脑部不一定适合免疫治疗，免疫治疗会刺激细胞因子释放，颅内细胞因子释放可能会发生严重的神经毒性。目前还缺乏使用PD-1抑制剂治疗PCNSL的报道，未来可能会出现治疗进展。
因为CAR-T会导致免疫相关的神经毒性，CAR-T对于PCNSL治疗仍属于禁忌。虽然CAR-T治疗在个例报道当中取得成功，但目前仍不常规推荐使用CAR-T治疗PCNSL患者。关于CAR-T治疗目前还处于研究阶段，未来不排除能够使用CAR-T治疗PCNSL的可能。