约70％的转移性乳腺癌为激素受体（HR）阳性和HER2阴性。
NCCN指南推荐内分泌联合治疗可作为HR+/HER2-转移性乳腺癌患者的首选一线治疗。
但是，有些研究显示，在欧洲和北美国家，仍有35%~60％的患者接受一线化疗方案，尤其是较年轻和患内脏疾病患者，事实上，有回顾性研究显示，这部分患者接受化疗比接受内分泌治疗的预后更差。
对国际指南依从性较低的原因不得而知，但一个主要的原因可能是缺乏一线内分泌治疗对比化疗疗效的随机试验证据。
近日，KCSG-BR15-10的研究结果发表在《柳叶刀 肿瘤学》，同时发表了相关专家述评。
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专家观点
这是一项多中心、开放标签、II期随机试验。184例符合条件患者随机(1:1)分配接受帕博西林+依西美坦+促性腺激素释放激素激动剂（GnRH-a）（n=92）或卡培他滨（n=92）治疗。153例患者（86%）在他莫西芬治疗期间或完成辅助他莫昔芬治疗后12个月复发，88例（49%）患者有内脏疾病。帕博西林+内分泌治疗的中位无进展生存期（PFS）比卡培他滨更长，两组的中位PFS分别为20.1个月和14.4个月（HR=0.659，P=0.0235）。
与卡培他滨组相比，帕博西林+内分泌治疗组无症状3-4级中性粒细胞减少的发生率更高（69例[75%] vs 14例[16%]），而其他任意级别有症状不良事件在卡培他滨组更常见，包括恶心（31例[34%] vs 11例[12%]）、腹泻（36例[39%] vs 13例[14%]）、手足综合征（86例[100%] vs 1例[1%]）。无治疗相关死亡事件发生，不良事件导致卡培他滨组的2例患者和帕博西林+内分泌治疗组的1例患者停止治疗。
这是首个直接对比内分泌治疗+CDK4/6抑制剂 vs 化疗的前瞻性随机临床研究，并证明了内分泌治疗可改善获益，但是，这是一个相对较小的II期研究，而且开放标签设计和PFS缺乏盲法影像学评估可能会导致偏差。本研究中帕博西林的剂量强度也相对较低（预期剂量的78%），这可能反映了亚洲女性使用帕博西林治疗后中性粒细胞减少症的发生率较高，这点在之前一项研究中也得到了证实。
最近公布的几项研究（MONALEESA-7、MONARCH 2和MONALEESA-3）显示，CDK4/6抑制剂可以提高患者总生存。在所有关于CDK4/6抑制剂的临床研究中，CDK4/6抑制剂都能使内脏疾病患者获益。上述这几项研究包括KCSG-BR15-10的研究结果证实了，CDK4/6抑制剂+内分泌治疗目前可作为ER+/HER2-转移性乳腺癌的一线标准治疗，甚至可作为年轻女性和有内脏疾病患者的一线标准治疗。而来自真实世界的研究显示，很多医生不愿意采用基于内分泌治疗的联合方案。
一个不确定的因素仍然是有内脏疾病的患者，这部分患者的最优管理还不明确，这些患者的方案应该是化疗序贯CDK4/6抑制剂+内分泌治疗维持治疗，或继续化疗直到疾病进展，还是内分泌+CDK4/6抑制剂直接取代化疗？正在进行的研究将解决这一小部分患者的最优治疗方案。
研究详情
背景
临床指南推荐内分泌联合治疗可作为HR+/HER2-转移性乳腺癌的首选治疗方案，不论绝经状态。然而，在真实世界中，很多HR+/HER2-患者的治疗方案仍是化疗方案。在年龄＜50岁的年轻女性中更常见，本研究旨在评估帕博西林+内分泌治疗对比卡培他滨用于HR+/HER2-、绝经前转移性乳腺癌患者的抗肿瘤活性和安全性。
方法
在韩国14个学术机构开展了这项多中心、开放标签、II随机研究。研究纳入HR+/HER2-、在之前他莫西芬治疗期间复发或进展的绝经前乳腺癌患者，年龄19岁或以上，ECOG评分0~2。患者随机分配接受帕博西林 +内分泌治疗（依西美坦25mg 28天；帕博西林 125mg 21天，每4周使用亮丙瑞林 3.75mg）或化疗（卡培他滨1250mg/m2，每日2次）。分层因素包括之前的化疗方案和内脏转移。主要终点是PFS。
结果
2016年6月15日至2018年12月10日期间，共入组184例患者，随机分配接受两组治疗，帕博西林+内分泌治疗和卡培他滨组的中位PFS分别为20.1个月和14.4个月（P=0.0235）（图1）。2019年2月1日数据截止时，两组中分别有44例和47例患者疾病进展或死亡，两组的中位OS均未达到。
图1 PFS分析
在亚组分析中，在年龄＞35岁、较差ECOG评分、之前未接受过化疗和非内脏转移亚组中，帕博西林+内分泌治疗的PFS得到改善。
图2 亚组分析
联合组和化疗组分别有37%（34/92）和34%（29/86）的患者达到客观缓解，分别有97%和91%的患者达到疾病控制。两组患者的临床获益率无显著差异(表1)。
表1 次要终点分析
在119例（67%）患者中，两组中分别有61例和58例患者在基线时有可测量病灶。两组的至最佳反应时间无差异，分别为4.3个月和2.9个月。
结论
帕博西林+依西美坦联合卵巢功能抑制是经他莫昔芬治疗后HR+/HER2-绝经前转移性乳腺癌的一种有效治疗方案。
参考文献：
1. Endocrine-based therapy versus chemotherapy in advanced breast cancer
2. Palbociclib plus exemestane with gonadotropin-releasing hormone agonist versus capecitabine in premenopausal women with hormone receptor-positive, HER2-negative metastatic breast cancer (KCSG-BR15-10): a multicentre,open-label, randomised, phase 2 trial