一、肺癌免疫治疗发展简介

肺癌免疫治疗的发展历程

目前肺癌免疫治疗概要

免疫检查点抑制剂是目前最成功的肿瘤免疫疗法之一

目前用于肺癌免疫治疗的免疫检查点抑制剂

目前PD1抑制剂Nivolumab和Pembrolizumab已在我国获批上市，用于晚期NSCLC的治疗。我国自主研发的免疫检查点抑制剂也在临床研究和审批中。

二、肺癌免疫治疗现状

免疫治疗的现状（一）

从后线治疗到一线及新辅助治疗——全线覆盖

二线治疗

PD-1/PD-L1抑制剂二线治疗NSCLC可获得疗效及生存受益，目前免疫检查点抑制剂已成为晚期非小细胞肺癌二线标准治疗方案。

Checkmate-017、Checkmate-057、 KEYNOTE-010及OAK均证实，与化疗组相比，免疫组二线治疗NSCLC的疗效及生存都有不同程度的获益，奠定了免疫检查点抑制剂在非小细胞肺癌二线治疗中的地位。2018年6月中国国家药品监督管理局（National Medical Products Administration，NMPA）批准Nivolumab用于治疗标准化疗方案失败的晚期NSCLC患者。

一线治疗

Keynote 024

Pembro一线治疗PD-L1≧50％NSCLC显著优于化疗

免疫检查点抑制剂在一线治疗中的研究也在迅速推进中。Keynote-024结果显示与一线标准含铂化疗相比， 一线使用pembrolizumab治疗PD-L1高表达（TPS≥50%）NSCLC患者的PFS及OS优于化疗组。Pembro一线治疗PD-L1≧50％NSCLC显著优于化疗。

Keynote-042

Pembro在PD-L1低表达晚期NSCLC一线治疗探索

研究结论为Pembrolizumab单药一线治疗在PD-L1≥50%人群生存获益更显著，疗效在1%～49%中也能获益，但是获益有限。

KN-042 Chinese Data

那我们再看看中国的数据，中国的数据在KN-042的临床研究中贡献不少，我们也可以看到同样的结果，随着PD-L1表达的增高，OS逐渐延长。

这就提示了我们，PD-L1的表达作为一线治疗是一个非常重要的选择指标，因此NCCN指南也明确了驱动基因阴性的PD-L1≥50%NSCLC一线使用Pembro治疗。

新辅助治疗

所谓新辅助治疗，就是指病人在做手术之前，进行化疗或靶向药治疗，之后再行手术治疗。

Atezolizumab新辅助用于可切除NSCLC：

这是来自一项多中心研究（LCMC3）的中期分析和生物标志物数据：

49%的患者达到≥50%的病理学缓解，免疫治疗在肺癌新辅助治疗中具有很大潜力。

IO在NSCLC早期治疗的探索

免疫治疗的现状（二）

从免疫单药治疗到联合用药——强强联合

我们都知道肺癌是一个综合治疗，那么免疫治疗可不可以联合化疗、放疗、血管靶向药物、及双免疫治疗联合。

下面与大家分享这些临床研究

1、免疫联合化疗

免疫联合化疗的理论基础

免疫联合化疗从理论上来讲应该存在协同作用。

免疫联合化疗：治疗NSCLC取得生存获益已得到多项研究证实

这是IMpower132和Keynote189的临床研究，从不同程度上反映了在PFS和OS方面，免疫联合化疗发挥协同功效，进一步提升肺癌治疗的疗效。2018NCCN指南推荐Pembrolizumab联合化疗一线治疗晚期NSCLC。

这是2019年ASCO的荟萃分析

比较PD-1/PD-L1抑制剂联合化疗与化疗在一线治疗 PD-L1阴性或<1%的转移性NSCLC的效果。我们从结果可以看到，对于初治PD-L1低表达(<1%)或阴性患者，PD-1/PD-L1抑制剂联合化疗较单纯化疗显著改善OS、PFS、ORR。因此，更进一步的奠定了PD-1/PD-L1抑制剂联合化疗在一线非小细胞肺癌治疗中的地位。

2、免疫联合放疗

免疫联合放疗：协同作用机理

放射治疗通过上调肿瘤PD-L1和MHC-I表达，诱导免疫原性细胞死亡和驱动多克隆T细胞应答，提供了PD-1 /PD-L1抑制剂联合放疗增强临床应答的可能性。

PACIFIC：CCRT后Durv巩固治疗

这个临床研究就是在同步放、化疗以后使用Durv单抗（PD-L1抑制剂），进行巩固治疗。结果显示，对于不可切除的III期非小细胞肺癌患者，在放化疗后，接受PD-L1抑制剂Durv单抗治疗可获得生存获益。

PACIFIC研究3年OS数据更新

在今年ASCO会议上，更新了PACIFIC研究3年OS数据，研究结论：PACIFIC研究三年OS更新数据强调了CRT后使用Durvalumab的长期临床获益，并进一步确立了PACIFIC方案作为这一人群的标准治疗。

CRT + Durvaluamb标准治疗方案 – 2019 NCCN指南

3、免疫联合免疫

PD-1抑制剂联合CTLA-4抑制剂的理论依据

不同免疫检查点抑制剂具有不同的作用机制，PD-l及PD-Ll抑制剂作用于T细胞的效应阶段，而CTLA4抑制剂主要针对T细胞的活化阶段，两类单抗可通过互补的机制加强抗肿瘤作用。

CheckMate 012：Nivo+Ipi一线治疗晚期NSCLC

这个临床研究证实了nivolumab联合ipilimumab一线治疗晚期NSCLC具有良好的临床获益。

CheckMate 227：Nivo+Ipi一线联合治疗NSCLC可延长高TMB患者的PFS

由此可见，Nivo+Ipi联合治疗很有发展前景。

4、免疫联合靶向

免疫联合抗血管生成治疗的依据

这是2018年在ASCO会议有关IMpower150的临床研究

把Atezolizumab抗体与化疗以及抗血管生成剂进行对比分析，不过这种方案在临床上应用起来有些豪华。

结果发现，免疫联合抗血管生成剂联合化疗在晚期非鳞NSCLC一线治疗中显示更优的生存获益。但是对于一线病人来说，这个方案比较豪华。

2018NCCN指南推荐Atezolizumab+卡铂+紫杉醇+贝伐用于非鳞NSCLC一线治疗。

免疫治疗的现状（三）

从非小细胞肺癌延伸至小细胞肺癌——全面突破

为什幺小细胞肺癌在讲课以及学术活动中都很少提及？因为近20年来，小细胞肺癌在治疗方面没有新突破，一线以及二线治疗方案治疗的有效率也很低。

≥2线IO治疗复发性SCLC研究

CheckMate 032 ：免疫联合治疗显示出较好生存获益

我们可以看到nivolumab ± ipilimumab方案作为小细胞肺癌的二线治疗，在有效率以及生存率有非常好的获益。因此，2017NCCN指南推荐nivolumab ± ipilimumab用于SCLC的二线治疗。

Keynote028及Keynote158研究显示PD1抑制剂可延长复发性SCLC的生存时间，且优于传统小细胞肺癌标准二线化疗NCCN指南推荐nivolumab、Pembrolizumab用于SCLC的二线治疗，免疫治疗改变了小细胞肺癌二线治疗模式。

一线IO单药+化疗治疗SCLC研究

IMpower133：Atezolizumab + 化疗一线治疗ES-SCLC

IMpower133开启首个IO一线治疗SCLC模式

Atezolizumab + 化疗一线治疗作为IO一线治疗SCLC有非常大的获益。因此2019NCCN指南推荐Atezolizumab+化疗用于广泛期SCLC一线治疗。

免疫治疗的现状（四）

我们来看看国内的临床研究

CheckMate 078是首个以中国人群为主的III期临床试验。与化疗相比，Nivolumab二线治疗能显著延长中国肺癌患者的总生存期，且患者耐受性好。CheckMate 078研究是第一个在中国肺癌人群中显示免疫治疗获益研究，至此中国有了自己的肺癌免疫治疗数据。

2018年在中国获批上市的免疫检查点抑制剂

三、肺癌免疫治疗有关问题与思考

1、免疫疗效预测标志物的选择——任重道远

我们在临床上体会到并非所有的病人都能从免疫治疗获益，如何做到精准的选择尤为重要。精准的选择就是要找到一个标志物。寻找免疫标志物和靶向药不同，它的困难很大，因为涉及到免疫指标很多。

PD-L1

PD-L1检测也存在很多问题，比如存在空间异质性，肿瘤的一小部分能否代表整个肿瘤的整个状态？同时还存在时间异质性，因为进行治疗以后，PD-L1的表达状态会发生变化。免疫组化检测没有标准化，PD-L1免疫组化染色抗体有多种，不同抗体检测阳性一致率仅为73%-76%，都会影响到检测的结果。

TMB面临的挑战

另外大家关注的指标就是肿瘤突变负荷（TMB）。TMB是热门的免疫疗效预测生物标志物。TMB也有些缺点，如检测周期长，检查流程复杂，价格高，影响TMB作为Bimarker的应用。

Biomarker发展的新方向

2、免疫治疗的耐药——亟待解决

不管是TKI还是化疗，都存在耐药的问题，免疫治疗同样也有耐药的问题。

免疫耐药主要涉及肿瘤细胞、免疫细胞以及肿瘤微环境三方面，涉及多个环节，机制复杂。

如何克服免疫治疗耐药？

如何解决耐药的问题，是摆在我们面前很大的问题。我们可以通过联合治疗改变免疫耐受状态，或者分析病人的免疫耐药的机制，制定个体化的治疗方案，那么这可能是解决耐药的总体策略。

3、免疫检查点抑制剂带来获益的同时也可能引起免疫相关不良反应(irAEs)

irAE管理：早期诊断、密切监测、及时治疗

免疫检查点抑制剂相关肺炎（CIP）

下面来看一个病例

这是一例60岁转移性SCLC患者，一线标准含铂化疗进展，二线接受PD1抑制剂治疗两周后，出现咳嗽、呼吸困难、胸闷及乏力，动脉血气提示呼吸衰竭，肺部CT显示双肺出现弥漫间质性病变，患者出现了免疫检查点抑制剂相关肺炎。

中华医学会呼吸病学分会肺癌学组在今年3月份就开始制定《免疫检查点抑制剂相关肺炎诊治中国专家共识》，并拟在2019CTS发布。

4、中国肺癌免疫治疗的前景——充满挑战

我们在免疫治疗的起步晚，但是发展非常快。就目前来讲，很多的临床资料属于跟踪性的，中国的突变概率比西方人要高。因此，需要研究免疫治疗模式在中国患者的可行性，寻找中国患者的免疫治疗标志物，探索中国患者的免疫耐药机制，获得中国患者免疫治疗的安全性数据，提出中国患者的肺癌免疫治疗方案。

NSCLC免疫治疗跨入新时代

总体来说，免疫检查点抑制剂把肺癌从靶向治疗带入了免疫时代。目前免疫检查点抑制剂已成为晚期非小细胞肺癌二线标准治疗方案，其一线治疗的适应症也在逐步获批，肺癌免疫治疗正向着早期新辅助治疗推进，这给我们展示了一个全新的前景，但是其中也有很多问题值得我们深思，比如优势人群的选择、不良反应的控制、全程管理等，这些都值得我们关注。我国自主研发的免疫检查点抑制剂也在临床研究和审批中，肺癌免疫治疗将会给中国肺癌患者带去更多的福音。

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专家介绍

陈良安，主任医师、教授，博士生导师，专业技术二级，解放军总医院肺癌与呼吸病介入诊疗中心主任，全军呼吸病研究所所长，全军重点实验室及北京市重点实验室主任，国家和军队特殊津贴专家，中央保健专家、总后科技银星。中华医学会呼吸病学分会副主任委员，中国医师协会呼吸分会副会长等。