HER2是乳腺癌中较为成熟的治疗靶点，有多种靶向药物获批用于乳腺癌，十多年来，曲妥珠单抗+化疗一直是早期和转移性乳腺癌的标准辅助治疗和一线治疗方案。HER2过表达也发生于其他实体瘤中，鉴于HER2靶向治疗在乳腺癌中取得了较大成功，研究者一直也在探索HER2靶向治疗在其他实体瘤中的疗效，本文总结了HER2靶向治疗在近些年来在胃癌中的研究进展。
HER2靶向治疗在HER2过表达或扩增的乳腺癌患者中有效。曲妥珠单抗是1990年开发的首个HER2抗体，它通过几种作用机制抑制HER2信号通路，抑制受体二聚化进而抑制PI3K - AKT信号通路以及抗体介导的细胞毒作用(ADCC)（图1）。
图1 HER2靶向治疗作用机制
基因组测序研究已显示HER2突变可发生在多个实体瘤中，鉴于HER2靶向治疗在乳腺癌中的成功，研究者开始探索HER2靶向治疗在其他肿瘤中的疗效。本文总结了HER2靶向治疗在胃癌中的研究进展。
HER2在约20%胃癌中过表达或扩增。与胃癌（21.4%）相比，胃食管交界处腺癌（GEJ）中HER2阳性更常见（32.2%），而在胃癌中，肠型胃癌中HER2阳性较常见(31.8%)，弥漫型胃癌为6.1%。
虽然胃癌中HER2阳性发生率与乳腺癌类似，但有差异，胃癌中HER2表达通常更具异质性。异质性通常见于IHC2+胃癌或混合组织型中。临床实践中HER2阳性被定义为IHC3+或ISH阳性（HER2评分1+、2+、3+）。因组织类型的差异，乳腺癌和胃癌中HER2阳性表现不同（图2）。
图2 乳腺癌和胃癌中的HER2阳性染色
一线治疗
ToGA研究中，584例未经化疗的HER2阳性胃癌随机分配接受氟尿嘧啶+顺铂+曲妥珠单抗或安慰剂治疗，结果显示，两组的中位OS分别为13.8个月和11.1个月，中位PFS分别为6.7个月和5.5个月，ORR显著较高，分别为47%和35%（表1）。曲妥珠单抗在HER2表达水平较高患者中尤其有效，这类患者的中位OS为16.0个月。基于此，化疗+曲妥珠单抗成为了HER2患者的一线治疗标准。
基于ToGA的研究发现，HELOISE研究评估了标准治疗剂量（负荷剂量为8mg/kg+，每三周6mg/kg）和更高剂量曲妥珠单抗的疗效，结果未表现差异，因而进一步确认了曲妥珠单抗+化疗用于晚期胃癌或GEJ腺癌一线标准治疗的剂量。
III期JACOB研究评估了曲妥珠单抗+卡培他滨或氟尿嘧啶+顺铂±帕妥珠单抗用于转移性HER2阳性胃癌或GEJ腺癌的疗效，虽然帕妥珠单抗的使用剂量较高，但帕妥珠单抗组并没有显著改善OS，两组中位OS分别为17.5个月和14.2个月（HR=0.84，P=0.057），但PFS和ORR显著改善，分别为8.5个月vs 7.0个月（P=0.0001），56.7% vs 48.3%（P=0.026）。
TRIO-013/LOGiC研究中，545例HER2扩增胃癌患者随机分配接受卡培他滨+奥沙利铂+拉帕替尼或安慰剂治疗，中位OS未得到改善，PFS和ORR显著提高，分别为6.0个月 vs 5.4个月，53% vs 39%。
二线治疗
II期WJOG7112G（T-ACT）研究中，研究者探索了紫杉醇±曲妥珠单抗在99例HER2阳性一线治疗进展后的晚期胃癌中的疗效，中位PFS分别为3.2个月和3.7个月，中位OS分别为10个月和10.2个月，PFS和OS均未能改善。研究进一步分析了16例一线治疗进展患者的新鲜组织样本以重新评估HER2状态，结果发现，在69%的患者中未发现HER2过表达，因此，HER2缺失可能是曲妥珠单抗的耐药机制之一，HER2缺失似乎也是乳腺癌患者的耐药机制，有研究显示，化疗后HER2缺失的发生率为14.5%，在另一项研究中，HER2阳性乳腺癌接受曲妥珠单抗俩和化疗新辅助治疗后，32%患者为HER2阴性。
III期TyTan研究中，261例HRBB2扩增亚裔胃癌患者随机分配接受紫杉醇±拉帕替尼二线治疗，结果显示，OS、PFS均未改善，而ORR较高，在IHC3+阳性患者中，死亡风险显著降低（HR=0.59，P=0.018），疾病进展风险也显著降低，中位PFS分别为5.6个月和4.2个月（HR=0.54，P=0.01），而在IHC2+/ IHC0/1亚组中，OS和PFS均没有显著差异。结果提示，拉帕替尼可能会使HER2 IHC3+胃癌患者获益，遗憾的是，因主要终点未达到，该方案未被推荐用于临床实践。
T-DM1的疗效也已在转移性胃癌或GEJ腺癌中进行了评估。GATSBY研究是一项开放标签II/III期研究，旨在比较T-DM1对比紫杉醇用于经治HER2阳性转移性胃癌或GEJ腺癌患者的疗效。在研究的第二阶段，患者被随机分配接受T-DM1(每周2.4 mg/kg)或紫杉烷治疗，结果显示，两组的中位OS分别为7.9个月和8.6个月。如前所述，在接受过HER2靶向治疗HER2阳性胃癌患者中，HER2缺失并不罕见，这也可能是T-DM1无应答的原因所在。
阿法替尼是一种有效的泛HER激酶抑制剂，有一项II期研究中评估了阿法替尼用于20例曲妥珠单抗治疗进展后HER2阳性患者中的疗效。4个月时，2例患者产生部分缓解(PR)， 6例患者疾病稳(SD)。结果显示阿法替尼的疗效似乎也很有限。
围手术期治疗
HER-FLOT研究是一项多中心II期研究，旨在评估围手术期FLOT化疗+曲妥珠单抗的疗效和安全性，截止最新数据分析时，在45例患者中，R0切除率为93.3%。值得注意的是，22.2%和24.4%的患者分别表现病理完全缓解或接近完全的疾病退缩(定义为<10%的残余肿瘤细胞)。
正在进行的INNOVATION研究(EORTC-1203-GITCG)中，HER2阳性(包含IHC 3 +、IHC 2+和ISH阳性)可切除胃癌或GEJ腺癌患者随机分配（1:2:2）接受单独围手术期化疗(FLOT或FOLFOX[欧洲]，卡培他滨/顺铂[亚洲])或化疗+曲妥珠单抗或化疗+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗治疗，曲妥珠单抗或曲妥珠单抗+帕妥珠单抗辅助治疗将持续至多17个周期。主要终点为是主要的病理缓解率。基于该研究的结果，化疗+曲妥珠单抗或曲妥珠单抗+帕妥珠单抗或可成为HER2阳性胃癌围手术期治疗的标准治疗方案。
表1 胃癌临床研究
表2 正在进行的研究
未来研究
Trastuzumab deruxtecan是一种新型抗体药物偶联物，通过酶可裂解的多肽将HER2抗体偶联上拓扑异构酶I抑制剂DXd。
一项正在进行的包括乳腺癌或胃癌患者的研究中，在研究2b部分，44例HER2阳性曲妥珠单抗经治胃癌或GEJ腺癌（IHC3+\\IHC2+\\ISH阳性）患者接受Trastuzumab deruxtecan治疗，82%的患者为IHC3+，18%的患者为IHC3+或ISH阳性，患者接受之前治疗的中位线数为3线，中位缓解持续时间为7.0个月，中位PFS为5.6个月，在80%的患者中观察到肿瘤退缩。
一项II期随机研究也正在进行，旨在评估Trastuzumab deruxtecan对比医生选择的方案用于HER2阳性经两线治疗后疾病进展的晚期胃癌或GEJ腺癌的疗效。
ZW25是一种双特异性抗体，同时与HER2上的两个表位结合，细胞外结构域4(包含曲妥珠单抗结合位点)和细胞外结构域2(含帕妥珠单抗的结合位点）。在一项篮子研究中，24例HER2阳性实体瘤入组，患者之前治疗的中位线数为三线，71%的患者接受过曲妥珠单抗治疗，总体上，中位PFS为6.2个月，在17例可评估的患者中，41%患者产生客观缓解，另有41%疾病稳定，疾病控制率为82%。
一项Ib/II期研究正在评估margetuximab+帕博利珠单抗用于经治胃癌或GEJ腺癌中的疗效(NCT02689284)。在85例患者中，19例患者产生应答，ORR率为22.4%，疾病控制率为57.7%，中位PFS为2.7个月，中位OS 13.9个月，中位缓解持续时间为9.7个月。在61例可评估胃癌患者中，18例患者产生客观缓解，ORR为29.5%，IHC3+患者、ERBB2扩增、PD-L1阳性、IHC3+且PD-L1阳性患者的ORR为32.7%、40.0%、46.2%和52.2%。
在一项II期研究HER2阳性胃癌队列中，正在评估帕博利珠单抗+曲妥珠单抗+氟尿嘧啶+奥沙利铂用于HER2阳性一线治疗的疗效和安全性(NCT02954536)。中期分析显示，所有可评估患者(24例)均有肿瘤缩小，ORR为87%，中位PFS为11.4个月，1年OS率为76%，PD-L1阳性或阴性患者的PFS和OS类似。基于此研究者开展了一项III期研究，旨在评估帕博利珠单抗或安慰剂+曲妥珠单抗+化疗在未经化疗的HER2阳性晚期胃癌中的疗效(NCT03615326)
参考文献：
Oh DY, Bang YJ. HER2-targeted therapies - a role beyond breast cancer [published online ahead of print, 2019 Sep 23]. Nat Rev Clin Oncol. 2019;10.1038/s41571-019-0268-3. doi:10.1038/s41571-019-0268-3