EGFR TKI已改变了EGFR敏感突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗格局，与一线化疗相比，EGFR TKI可改善患者的生存期和耐受性，第三代EGFR TKI奥希替尼的缓解率几乎达到80%，但缓解持续时间有限，而且治疗后的疾病进展仍然不可避免。为改善生存结局，有必要评估一线联合治疗和疾病进展后的治疗策略。
早期研究
在了解EGFR敏感突变可预测EGFR TKI疗效之前，早期研究主要在探索EGFR TKI+细胞毒化疗用于晚期NSCLC的疗效，受限于未经筛选的入组人群，早期的几项大型III期研究在未经选择人群中均未能带来生存获益，包括厄洛替尼或吉非替尼+卡铂+紫杉醇（TRIBUTE和INTACT2）或联合铂类+吉西他滨（INTACT1和FASTACT-2）。通过入组有限吸烟史患者来富集TKI更敏感人群同样没能改善结局（CALGB 30406），即使在EGFR突变患者亚组中也一样。在以上早期研究中发现，与单纯EGFR TKI治疗相比，EGFR TKI+化疗的总体生存获益不大，同时伴有更大的毒性。研究者对这种联合方式的兴趣有所减弱，而非化疗联合方案开始崭露头角。
近期发表于JCO的两项研究
近期发表的两项研究[1,2]让我们重新认识到化疗+EGFR TKI可能发挥一定作用。Noronha等报道了吉非替尼+卡铂+培美曲塞对比吉非替尼用于新诊断、EGFR突变晚期NSCLC一线治疗的III期研究结果，结果显示，联合组显著改善无进展生存期（PFS），两组的中位PFS分别为16个月和8个月（HR=0.51），中位OS分别为未达到和17个月（HR=0.45）。
同样，NEJ009研究旨在评估吉非替尼+卡铂+培美曲塞对比吉非替尼用于EGFR突变NSCLC患者一线治疗的疗效和安全性。这项在日本进行的多中心研究显示，与单用吉非替尼相比，联合组的中位PFS和OS均显著增加，分别为20.9个月 vs 11.9个月（HR=0.49）、50.9个月 vs 38.8个月（HR=0.72）。上述两项研究中，化疗+EGFR TKI使患者OS显著改善，这重新激发了研究者对EGFR TKI联合化疗的兴趣。
其他研究
之前的研究结果出乎意料，但已有迹象表明联合化疗很有希望。在一项II期研究中，入组了较高比例从不吸烟、东亚患者，与单独化疗或厄洛替尼相比，二线厄洛替尼+化疗确实对PFS小有改善，EGFR突变人群获益趋势一致。
在亚洲进行的一项II期研究中，纳入EGFR突变NSCLC患者，结果显示，与吉非替尼单药相比，一线吉非替尼+培美曲塞使PFS改善，分别为15.8个月 vs 10.9个月，改善了PFS（HR=0.68），OS也有获益趋势，分别为43个月和37个月（HR=0.77）。
此外，在III期FASTACT-2研究的亚组分析中，铂类+吉西他滨+厄洛替尼对比单独化疗也改善了PFS，分别为16.8个月 vs 6.9个月，中位OS分别为31.4个月 vs 20.6个月。在这些早期研究中，EGFR TKI治疗为主、识别EGFR敏感突变加上培美曲塞更好的耐受性，这些因素可能都有助于产生阳性结果。
优势何在？
化疗联合靶向对比靶向序贯化疗治疗的OS更长的原因何在？可能原因是肿瘤亚克隆细胞的异质性。细胞毒化疗的非特异性活性可能在应对肿瘤异质性方面更有优势，可更有效地靶向残余肿瘤细胞群。加用化疗是从根本上改变了吉非替尼的获得性耐药机制（EGFR T790M），还是仅延迟了耐药突变的出现，是值得探索的。有研究显示，铂类+培美曲塞化疗加入吉非替尼替尼治疗中，也可能通过增加吉非替尼的CNS控制率而改善结果。
生存获益也可能部分反映了一线治疗中患者接受细胞毒化疗的可能性更大。Noronha等发表的这项研究中，44%预先接受吉非替尼单药的患者在疾病进展后接受了化疗，也可能一定程度上反映了现实世界中的困难，例如耐药机制检测、后续治疗选择、患者评分状态下降以及药物可及性。44%的比率界于，患者疾病进展后交叉治疗率的38%到二线治疗的62%。临床实践中，再次将化疗移至这一人群的一线治疗可能会增加接受化疗患者的比例。尽管如此，NEJ009研究显示了持久的OS获益，其中95%的患者接受了二线系统治疗(77%的患者接受了含铂双药)，这提示生存获益并不完全来自于二线治疗。
研究结果有差异
第三代EGFR TKI奥希替尼与第一/二代EGFR TKI相比，显示出了较大优势，目前是包括美国在内多个国家EGFR敏感突变患者的一线标准治疗。问题来了：如何将这些研究结果应用于临床实践。本文讨论的这两项研究中，二线治疗接受奥希替尼的机会有限。虽然预计EGFR T790M的阳性率约为50%，但在Noronha和NEJ009研究中，仅15%和22%的患者接受了奥希替尼。相比之下，FLAURA研究的对照组中，43%接受第一/二代EGFR TKI的患者在疾病进展时接受了奥希替尼治疗。
未来研究
目前有几项研究正在评估一线奥希替尼+铂类+培美曲塞的疗效和安全性(FLAURA2/NCT04035486和UMIN000024438)。较好的耐受性、缓解时间和CNS活性可能限制了化疗加入奥希替尼中的潜在获益，但如果研究结果与第一/二代EGFR TKI类似，将对EGFR突变NSCLC的临床实践的改变产生重要意义。在这种情况下，获益和毒性差距就显得很重要，将有助于评估如何最好地利用联合治疗。奥希替尼单药的应答持续时间较持久，基于奥希替尼单药的耐受性和转移性治疗的特点，医生需仔细考虑如何将研究结果应用于临床实践。更好地了解哪些患者对奥希替尼单药治疗的应答不持久，会有助于确定适合联合治疗的患者。
对于目前无法获得一线奥希替尼的患者，上述两项研究数据为EGFR敏感突变NSCLC带来的OS获益，确立了一线治疗的新标准——卡铂+培美曲塞+吉非替尼。对于奥希替尼可及的患者，虽有争议，但目前无其他数据优于一线奥希替尼单药治疗。
参考文献：
[1] Noronha V, Patil VM, Joshi A, et al. Gefitinib Versus Gefitinib Plus Pemetrexed and Carboplatin Chemotherapy in EGFR-Mutated Lung Cancer [published online ahead of print, 2019 Aug 14]. J Clin Oncol. 2019;JCO1901154. doi:10.1200/JCO.19.01154
[2] Hosomi Y, Morita S, Sugawara S, et al. Gefitinib Alone Versus Gefitinib Plus Chemotherapy for Non-Small-Cell Lung Cancer With Mutated Epidermal Growth Factor Receptor: NEJ009 Study [published online ahead of print, 2019 Nov 4]. J Clin Oncol. 2019;JCO1901488. doi:10.1200/JCO.19.01488
[3] Rotow JK, Jänne PA. What's Old Is New Again: Revisiting Up-Front Chemotherapy in EGFR-Mutated Non-Small-Cell Lung Cancer [published online ahead of print, 2019 Nov 27]. J Clin Oncol. 2019;JCO1902724. doi:10.1200/JCO.19.02724