多线治疗失败后，患者该如何选择下一步治疗？
今年的世界肺癌大会上报道了一项患者案例分析，数据显示：在多线治疗失败后，若患者基因检测发现有NGR1基因融合，使用阿法替尼将会有不错的疗效。
这一结果将可能为多线治疗失败的患者提供一种新的治疗思路，具体如何，一起来看看。
NRG1是EGF配体家族的一员，NRG1可以通过 HER/ErbB 家族受体酪氨酸激酶转导其信号。
但是当NRG1和其他基因融合后，则会导致 HER2 和 HER4 信号通路持续活化，细胞增殖失控，最终导致肿瘤进展。
图一
既往流行病学调查显示NRG1融合的产生因素包括：女性和不吸烟者。而发生NRG1融合的最常见的肿瘤类型主要为黏液性腺癌或叫黏液腺癌。
NRG1融合在各种实体肿瘤中的发生率约为 0.2%，但在肺浸润性黏液腺癌中的发生率可高达 31%。
图二 阿法替尼作用于NGR1融合的机制
阿法替尼（Afatinib）是一种不可逆转的泛ErbB抑制剂，可与EGFR（ErbB1）、HER2（ErbB2）和 HER4（ErbB4）激酶结构域共价结合，并不可逆地抑制酪氨酸激酶的磷酸化，导致 ErbB信号下调。
这可能是阿法替尼对NRG1融合肺腺癌患者的作用机制，通过报道的4位患者案例，我们也到了阿法替尼在NRG1融合肺腺癌患者的疗效表现。
案例1：
患者为一名70岁的非吸烟白人女性，2004年被诊断为泛野生型非黏液性肺腺癌，在接受阿法替尼前，她曾接受过14种治疗方案，包括化疗及靶向治疗。
2015年2月，患者开始接受阿法替尼，初期反应迅速，到2017年3月，患者出现疾病进展停止治疗。
2017年10月经检测发现患者存在NRG1融合，后以30mg/天的剂量继续服用阿法替尼，后期剂量逐渐增加到40mg/天。
进而患者出现咳嗽、发烧等症状，怀疑与阿法替尼有关，在使用强的松止咳后，于2018年4月重新接受30mg/天的剂量，后期又逐渐增量至40mg/天。
直到2018年8月，患者CT影像表明出现进展，遂停药。
案例2：
患者为一名66岁体重较轻且不吸烟的亚洲女性，2015年被诊断为转移性非黏液性肺腺癌，伴肺部及淋巴转移。在接受阿法替尼前，她曾接受过4种治疗方案，包括化疗及免疫治疗。
在检测到CD74-NRG1 融合后，2017年12月患者开始接受阿法替尼，40mg/天，后由于腹泻、不适，患者多次调整剂量。
至2019年7月，患者仍在服用阿法替尼，20mg/天，CT影像表明患者病情部分缓解。
案例3：
患者为一名68岁的白人男性，有超过20年的吸烟史。2016年1月被诊断为非黏液性侵袭性肺腺癌。在接受阿法替尼前，他曾接受过2种治疗方案，包括化疗（顺铂+培美）及免疫治疗（O药）。
2016年9月至2017年3月间，患者一直在使用免疫治疗，而后影像学检查显示出现疾病进展停止治疗。
2018年3月，患者检测到SDC4-NRG1融合，同年8月开始接受阿法替尼，30mg/天，至同年12月期间，患者病情稳定，而后由于出现疾病快速进展，遂停药。
案例4：
患者为一名43岁不吸烟的白人女性，2016年8月被诊断为侵袭性黏液性肺腺癌。在接受阿法替尼前，她曾接受过3种治疗方案，包括顺铂/培美+贝伐珠单抗，贝伐珠单抗/培美（维持治疗）及纳武利由单抗（O药）。
2017年9月，患者通过RNA测序检测到CD74-NRG1融合，后接受阿法替尼治疗，40mg/天，截至2019年3月，患者表现出非常好的疾病缓解，目前患者仍在治疗中。
通过以上4位患者的案例分析，我们可以看到阿法替尼在NRG1融合肺腺癌患者中表现出的治疗效果。确实，由于目前发现的NRG1融合的肺癌患者数量非常少，我们还需要更大数量的患者来进行相关疗效观察，以评估阿法替尼的潜在疗效。
而在做基因检测时，肺腾也建议病友们在条件允许的情况下做大范围的基因检测，而对于NRG1融合主要是通过RNA检测技术才能发现，有条件的病友们可以考虑进行这一检测。
由于目前NRG1融合的肺癌患者太少，导致很多相关研究无法开展，为了帮助NRG1融合的肺癌患者可以多一种选择，让药物研发机构注意到这一群体，进而可以推动更多临床研究及新药研究开展，甚至加速新药/研究进入中国，肺腾开展了“NRG1融合的新药支持”项目。
如果你是NRG1融合患者，请联系微信：ftzs03，加入新药支持项目，一起来为新药或临床引进助力。
参考资料:
Targeting NRG1-fusions in lung adenocarcinoma: afatinib as a novel potential treatment strategy
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（封面图片来源：摄图网）