原创 李勇 医学界呼吸频道 今天
瑟瑟发抖！
某某门诊来了一家三口，家长很着急，说他们家儿子高一入学体检有异常，老师让过来排除肺结核。家长递过来一份材料，主要内容如下：
结核菌素试验强阳性者
进一步检查告知书
尊敬的学生家长:
您好！高一某班某某某同学在我校新生入院体检中发现结核菌素试验呈强阳性。
根据国家《学校结核病防控工作规范（2017版）》和省《关于进一步做好中小学生健康体检工作的通知》的要求，必须进行胸部X线检查，排除感染肺结核可能。
为保护学生身体健康，请家长尽快选择正规医疗机构进行胸部X线等检查，并将检查结果及时交予学校。
某年某月某日
这位中学生也没有发热、咳嗽、盗汗等症状，称班级内没有发现肺结核。于是查了个胸部CT，未见明显异常。
家长问：结核菌素试验强阳性什么意思？答：你们家孩子可能是潜伏结核感染。问：什么叫潜伏结核感染，要不要治疗？答：说来话长……
什么是潜伏结核感染？
结核感染包括活动性结核病与潜伏结核感染，潜伏结核感染（latent tuberculosis infection，LTBI）是指宿主感染了结核分枝杆菌，细菌持续存在，但无活动性结核病。宿主只对结核分枝杆菌抗原刺激产生持性免疫应答，而没有活动性结核的临床证据。
消灭“顽固”结核——任重道远
根据2019年世界卫生组织（WHO）全球结核报告，我国结核病发病率为61/10万。最新研究估算全球有近1/4的人感染结核分枝杆菌并长期处于潜伏结核感染状态，而我国LTBI的负担全球最高，估计约有3.5亿。
LTBI的诊断主要基于免疫学检测，主要是结核菌素皮肤试验（Tuberculin Skin Testing，TST）与γ干扰素释放试验（interferon gamma release assays，IGRAs），具体流程详见图1。
图1 LTBI诊治与排除活动性结核流程图（≥5岁HIV阴性的居家接触者及其它危险人群）
肺结核主要通过空气传播，传染性较强，活动性肺结核患者痰液中的菌量可达1000万/mL，患者咳嗽、打喷嚏或吐痰时可喷出大量飞沫，一个喷嚏可产生4万个飞沫，微小飞沫可在空气中悬浮8小时以上（与飞沫直径与气流方向相关）。目前认为10个左右结核菌就可致病。痰涂片阳性的肺结核（开放性肺结核）患者如未治疗每年可传染10-15人。
并不是所有结核感染者都会进展为活动性TB，据统计约10%的LTBI者会在一生的某一时期进展为活动性TB（继发性结核病），大部分5年内发病， 5岁以下儿童及免疫抑制人群的未来感染风险特别高。LTBI预防性治疗主要是减少已感染者的发病机会，同时也可通过减少发病从而减少结核菌在人群中传播。
《BMJ》最新的系统回顾与荟萃分析发现高危人群（主要是有结核接触史）TST或IGRA阳性后，未来结核病的发生率很高。在33811个TST硬结直径≥ 10 mm人群组，结核病发病率是0.3/1000人/年；而有结核接触史IGRA阳性组与TST硬结直径≥ 5 mm阳性组的发病率分别为17.0/1000人/年与8.4/1000人/年。
其中结核病接触史、HIV感染者、新移民或难民、透析患者、矽肺与囚犯的发病率最高。此外，研究发现未经治疗的TST或IGRA阳性的高危人群未来结核病发病风险较高，作者认为有必要对高危人群进行LTBI筛查与治疗。
活动性肺结核患者诊断前可传染20多人，LTBI患者成了结核菌重要的“天然储存库”，通过筛查治疗LTBI从而预防活动性结核已成为WHO“遏制结核病战略”的关键组成部分。
WHO“遏制结核病战略”的主要目标如下：
到2035年使结核病死亡数比2015年降低95%；
到2035年使结核病发病率比2015年降低90%；
到2035年没有因结核病而面临灾难性费用的受结核病影响家庭。
但是目前结核发病率下降迟缓，2018年估计有1000万新发结核，这一数字近5年来一直较为稳定，实现这一目标困难很大。
亟需扑灭LTBI这一“暗火”
现有研究发现，5%-10%的LTBI最终会进展到活动性结核病，通常是在初始感染的前5年。有TB居家接触史且LTBI阳性15岁以上年龄组，1年内活动性结核发病风险是总体人群的30.7倍。所以遏制结核病不但需要治愈每一例结核病，同样也需要治疗清除大量存在的LTBI。
控制结核不但要诊断治疗活动性结核，更要筛查治疗LTBI，只有双管齐下才有可能大幅度的降低结核发病率。通过大规模治疗LTBI与活动TB，估计到2050年TB的年发病率可降低94%（图2）。
图2 2015 ~2050年各种治疗干预下的结核年度发病率
LTBI需要预防性用药吗？
目前控制结核病的三大主要干预措施：
疫苗：卡介苗问世已有100多年，是目前最有保护力的结核疫苗，对儿童结核性脑膜炎与血行播散性肺结核有一定作用，但成年人肺结核的预防效果不理想；
诊断与治愈传染源（活动性肺结核）是目前最主要措施，但不能阻止未发现的患者在人群中传播；
预防性治疗：新疫苗研发在短期内难以实现突破，LTBI的预防性治疗不但可以减少已感染者未来发病的机会，而且还可通过影响发病而减少结核菌在人群中的传播。
所以LTBI的预防性治疗也非常重要，那么目前国内外指南对于LTBI是否推荐治疗呢？
1
2018年WHO指南：
2
肺结核基层诊疗指南（2018年）：
3
学校结核病防控规范（2017版）：
看来目前我国已经与WHO同步，对高危人群（包括开放性肺结核密切接触者）的LTBI还是比较推荐预防性治疗的，对于学校内TST强阳性的密切接触者，在知情自愿的基础进行预防性治疗。
本文开头的那个中学生TST强阳性，但胸部X线检查并发现结核渗出灶，应该可诊断为LTBI，所以建议到传染病专科医院进一步评估，决定是否有必要预防性治疗。
目前有多种预防性治疗方案，有效率为60%~90%。其中利福喷丁联合异烟肼每周1次共12剂的医生直视下服药方案最为简单方便，治疗完成率较高，是比较有希望的治疗方案，但还有待于进一步的临床验证。
目前普通民众与专业医务人员对LTBI存在一定程度的认识不足，认为管控结核病的重点仅仅是活动性结核性筛查与治疗。而结核感染包括活动性结核病与LTBI，如果将活动性结核病比作“明火”，而LTBI可被视作“暗火”，仅仅扑灭明火是远远不够的，暗火也可转变为明火，只有双管齐下，明火暗火通通扑灭，才有可能遏制结核病。
曹彬教授今年发表了一篇SCI：《中国管理LTBI：探索适合于结核高负担国家的解决方案》，指出LTBI管理目前还不是国家结核病管理策略的重要组成部分。虽已建议将艾滋病毒感染者、接触过肺结核患者的5岁以下儿童、矽肺病、抗肿瘤坏死因子治疗、透析和移植患者作为LTBI的目标治疗人群，但由于缺乏国内指南，这项工作并没有全面系统地开展。
据估计2018年有13.9万5岁以下儿童有居家接触细菌学确认的肺结核，但预防性治疗并未完全覆盖。截至2018年12月，大陆有125万HIV感染者，如合并LTBI则将来同样有高风险进展为活动性结核病。
可喜的是，近年我国对在校学生的结核管控日益重视，正如本文开始的那个案例，学校对入学新生进行了TST筛查，发现阳性督促到医疗机构进一步检查。
《学校结核病防控规范（2017版）》相关内容如下：
在没有结核高负担国家成功经验可循的现状下，我国LTBI干预需要在筛查手段、干预对象、干预方案、干预管理等多方面形成适宜我国国情和人群特征的策略，才能起到有效降低结核病疫情的目标。
小结
1. LTBI是结核感染后产生的免疫应答，没有临床表现及影像学改变；
2. 某些高危人群的LTBI是一个庞大的潜在活动性结核患者库，WHO“遏制TB病战略”认为活动性结核与LTBI的管理同等重要；
3. 筛查与预防性治疗LTBI主要用于选择性的高危人群，他们进展为活动性TB的风险较高，此类人群LTBI预防性治疗的获益最大，不但可防止进展为活动性结核，也可通过减少发病从而减少结核菌在人群中传播；
4. 预防性治疗要考虑到患者的依从性、药物不良反应风险与治疗费用，应知情自愿；
5. 我们对LTBI的认知有待提升，管理有待进一步加强。
参考文献：
1.Geneva:World Health Organization. Global Tuberculosis Report2019.https://www.who.int/tb/publications/global_report/en/.
2. Houben R, Dodd P. The global burden of latent tuberculosis infection: a reestimation using mathematical modelling. PLoS Med 2016;13(10)e1002152.3. Xiaojing Cuia, Lei Gaob, Bin Cao. Management of latent tuberculosis infection in China: Exploring solutions suitable for high-burden countries. Int J Infect Dis. 2020 Feb 27.4. Geneva: World Health Organization. Latent tuberculosis infection: updated and consolidated guidelines for programmatic management. 2018. https://www.who.int/tb/publications/2018/latent-tuberculosis-infection/en/.5. Amer Saleem, Mohammed Azher. The Next Pandemic - Tuberculosis: The Oldest Disease of Mankind Rising One More Time. BJMP 2013;6(2):a6156. Campbell JR, Winters N, Menzies D. Absolute risk of tuberculosis among untreated populations with a positive tuberculin skin test or interferon-gamma release assay result: systematic review and meta-analysis. BMJ. 2020 Mar 10;368:m549.7. Abu-Raddad L J , Sabatelli L , Achterberg J T , et al. Epidemiological benefits of more-effective tuberculosis vaccines, drugs, and diagnostics[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2009, 106(33):13980-13985.8. 中华医学会,中华医学会杂志社,中华医学会全科医学分会, 等.肺结核基层诊疗指南(2018年)[J].中华全科医师杂志,2019,18(8):709-717.9. 中华人民共和国国家卫生健康委员会. 学校结核病防控规范（2017版）. http://www.nhc.gov.cn/10. 辛赫男. 中国农村结核潜伏感染人群五年发病特征及相关影响因素[J]. 中国防痨杂志, 2019(8):892-892.
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