原发性肝细胞癌(HCC)一直是较为难治的实体瘤之一，其治疗进展，尤其是后线治疗进展与肺癌等实体瘤相比“捉襟见肘”，但免疫检查点抑制剂(ICIs)的出现为这部分患者的治疗选择提供了新的可能。今年ESMO-Asian，IMbrave150研究证明了ICIs联合血管靶向较索拉非尼有更好的疗效。在后线治疗中，ICIs疗效又如何呢？近期的Journal of Clinical Oncology发表了Pembrolizumab二线治疗HCC的数据，但结果令人失望。
作者：医者仁心
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研究背景
原发性肝细胞癌(HCC)是最常见的恶性肿瘤之一，过去10年，索拉非尼一直都是一线治疗的金标准，而近几年，HCC的治疗进展多数集中在抗血管生成领域，包括乐伐替尼、瑞戈非尼、卡博替尼及雷莫芦单抗等。近年来，ICIs的出现为这部分患者的治疗提供了新的治疗选择。既往研究发现，Pembrolizumab和Nivolumab在索拉非尼耐药的患者中显示了较好的临床疗效及安全性，从而获得了FDA的加速批准。前期的KeyNote-224研究探索了Pembrolizumab单药治疗索拉非尼耐药后者不可耐受患者的疗效及安全性。这个单臂的II期临床研究共纳入104例患者，主要研究终点ORR为17%，基于irRECIST和修订后RECIST评估标准的PFS分别达到7.0个月和3.2个月，显示了较好的疗效和应用前景。III期KeyNote-240研究在更大样本含量的基础上进行了探索。
研究方法
这是一项随机、双盲的III期临床研究，纳入18岁以上，组织学或影像学确诊的肝癌患者，所有患者均接受索拉非尼治疗进展或不可耐受。患者Child-Pugh肝功能分级为A级，PS评分为0-1分。既往接受过针对PD-1/PD-L1或PD-L2药物治疗的患者不能入组，一线接受非索拉非尼治疗的患者同样不能入组。体格检查发现有明显腹水、门静脉主干受侵犯、下腔静脉受累或过去6个月出现肝性脑病的患者排除入组。符合入组标准的患者按照2:1的比例随机分为Pembrolizumab组(200mg，静脉用药，每3周一次)或安慰剂组。Pembrolizumab最长用药年限为2年。两组均接受最佳支持治疗。研究根据地理区域(除日本外的亚洲 vs. 其他)、大血管是否受侵及甲胎蛋白水平(200ng/mL)作为截断值进行分层。治疗应持续进行，直至疾病进展、不可耐受的毒性反应、患者撤销知情同意、治疗满35周期或研究者认为患者应当终止治疗。接受治疗后每6周进行一次疗效评估。
研究将PFS和OS设置为共同主要研究终点，次要研究终点包括ORR、DCR、反应持续时间、安全性及耐受性。共设置2次期中分析和1次最终分析。
研究结果
从2016年5月31日至2017年11月23日，来自27个国家共计119个中心的413例患者入组，Pembrolizumab组和安慰剂组分别入组278例和135例患者(图1)，两组患者基线特点均衡可比。Pembrolizumab组和安慰剂组患者一线接受索拉非尼治疗的PFS分别为4.6个月和4.9个月，停止索拉非尼治疗至首次接受研究药物治疗的时间分别为1.2个月和1.1个月。
图1 患者入组流程
最终分析时，共出现284例死亡事件，Pembrolizumab组和安慰剂组分别有10.1%和3.0%的患者继续接受治疗，所有患者均接受了至少1次的研究药物治疗。中位随访时间分别为13.8个月和10.6个月。
最终分析时，Pembrolizumab组和安慰剂组的OS分别为13.9个月和10.6个月(HR, 0.781; 95% CI, 0.611-0.998; P=0.0238)，中位PFS分别为3.0个月和2.8个月(HR, 0.718; 95% CI, 0.570-0.904; P=0.0022)(图2)。
图2 PFS及OS
K-M法估计的12个月的PFS率分别为19.4%和6.7%，中位至疾病进展时间分别为3.8个月和2.8个月。PFS及OS在所有亚组分析中均呈现一致趋势(图3)。尽管PFS和OS在数值上较安慰剂有所提高，但均未达到预设的P值水准(PFS为0.002，OS为0.0174)，因此研究未达到主要研究终点。就次要终点而言，Pembrolizumab组和安慰剂组ORR分别为18.3%(6例CR，45例PR)和4.4%(无CR，6例PR)，DCR分别为62.2%和53.3%。
图3 PFS及OS的亚组分析
就安全性而言，两组分别有96.4%和90.3%的患者出现任何级别的不良反应，其中3度及以上不良反应发生率分别为52.7%和46.3%。
总结及讨论
作者在总结中认为，有几方面的问题导致了该研究获得了阴性的结果：第一，研究进行了多次中期分析，意味着需要对P值进行严格的校正，以至于有统计学意义的α水准都非常低；此外，在进行研究设计时，索拉非尼治疗进展后的患者尚无标准疗法，因此安慰剂组OS的考虑相对保守，为7.6个月，但在研究执行过程中，包括瑞戈非尼和Nivolumab等药物陆续获得批准，可以治疗索拉非尼耐药的患者，因此这部分患者的OS有了显著提高，最终安慰剂组OS达到10.6个月，远高于预期。
此外，作者还提醒到，尽管两组之间的PFS及OS均未达到统计学的差异，但两条曲线分开明显，尤其是PFS在较早期即明显分开，1年的PFS率达到19%，一方面，中位生存时间难以描述那些长期获益的患者，另一方面，这也提醒我们确实有部分患者可以从Pembrolizumab的治疗中获益，因此寻找相应的标志物显得尤为必要。