帕妥珠单抗（pertuzumab）和曲妥珠单抗（trastuzumab）可结合HER2蛋白的不同结构域，在HER2阳性乳腺癌治疗中可能发挥了互补、协同的抗肿瘤模式。NeoSphere研究显示，帕妥珠单抗+曲妥珠单抗联合多西他赛能够提高HER2阳性乳腺癌患者的pCR率。但亚组人群中该方案的疗效仍有待考证，近日，由复旦大学附属肿瘤医院邵志敏教授牵头开展的Ⅲ期PEONY研究发表在《JAMA Oncology》，旨在评估帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+多西他赛用于亚洲人群早期或局部晚期乳腺癌新辅助治疗的疗效和安全性。
背景
II期NeoSphere研究中，帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+化疗新辅助治疗在早期或局部晚期HER2阳性乳腺癌患者中显示出疗效。与曲妥珠单抗+化疗相比，帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+化疗可明显改善乳腺癌病理完全缓解率（ypT0/is），总病理完全缓解也明显改善（tpCR，[ypT0/is, ypN0]），且双HER2抗体+化疗具有很好的耐受性和安全性。
虽然有大量研究数据，但曲妥珠单抗在中国乳腺癌患者中的使用率仍然很低，帕妥珠单抗的亚洲患者使用率低于25%。双HER2靶向新辅助治疗在亚洲患者中的疗效尚未完全确定。
帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+化疗在早期或局部晚期乳腺癌亚洲患者中的疗效需要在III期研究中进一步评估，由复旦大学附属肿瘤医院邵志敏教授牵头开展的Ⅲ期PEONY研究，该研究是首个基于亚洲人群的双靶向新辅助治疗临床研究。
方法
2016年3月14日—2017年3月13日期间，纳入了23家中国大陆、中国台湾、韩国、泰国癌症中心的329例早期（T2-3、N0-1、M0）或局部晚期（T2-3、N2 或N3、M0，T4、M0）HER2阳性乳腺癌患者，按照2:1的比例随机分配分别在术前给予4周期的帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+多西他赛或安慰剂+曲妥珠单抗+多西他赛新辅助治疗。术后予以3周期氟尿嘧啶、表柔比星和环磷酰胺治疗方案后，再分别予以13周期曲妥珠单抗+帕妥珠单抗或安慰剂+曲妥珠单抗的维持治疗，至多1年。主要研究终点为独立评估委员会评估的总体病理完全缓解率tpCR（ypT0/is，ypN0）。
结果
2016年3月14日至2017年3月13日期间，共纳入329例患者，帕妥珠单抗组和安慰剂组分别有219例和110例。基线人口统计特征和疾病特征均衡，大多数患者接受了4个周期的治疗，数据截至日期为2017年10月23日。
在意向治疗人群中，独立审查委员会评估的帕妥珠单抗组和安慰组的tpCR率分别为39.3%（86/219）和21.8%(24/110)，相差了17.5% (P = 0.001)(图1A，亚组分析见图1B)。
图1 A 总体病理完全缓解率tpCR
图1B 亚组分析
帕妥珠单抗组和安慰组的客观缓解率分别为88.6%（194/219）和85.5%和78.2%（86/110），差异为10.4% (95% CI, 1.1%-19.7%)。在帕妥珠单抗组和安慰剂组，分别有24例（11.0%）和11例（10.0%）患者获得了完全缓解，两组中分别有170例（77.6%）和75例（68.2%）患者获得了临床部分缓解。
两组间的多数常见不良事件相似。帕妥珠单抗组的腹泻发生率高于安慰剂组(84 / 218 [38.5%]vs 18 / 110 [16.4%])，大多数是1级(26.6% vs 11.8%)或2级(11.0% vs 4.5%)不良事件，帕妥珠单抗组2例(0.9%)患者是3级不良事件。在最常见的3级或以上不良事件中，帕妥珠单抗组中性粒细胞减少的发生率更高(38.1% vs 32.7%)。帕妥珠单抗组和安慰剂组分别有10.1%和8.2%的患者出现了严重不良事件。
结论
PEONY研究达到了主要终点，这是首个在亚组人群中探索帕妥珠单抗对比安慰剂加用到曲妥珠单抗+多西他赛用于早期或局部晚期乳腺癌新辅助治疗疗效的III期随机研究，结果显示，加用帕妥珠单抗可显著提高tpCR率。亚组分析显示了同样的获益趋势，结果与之前研究一致，并支持帕妥珠单抗可用于亚组患者人群。
参考文献：
Shao Z, Pang D, Yang H, et al. Efficacy, Safety, and Tolerability of Pertuzumab, Trastuzumab, and Docetaxelfor Patients With Early or Locally Advanced ERBB2-Positive Breast Cancerin Asia: The PEONY Phase 3 Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2019 Oct 24. doi: 10.1001/jamaoncol.2019.3692. [Epub ahead of print]