糖尿病增加房颤的患病风险，是房颤的独立危险因素，并且与房颤患者的死亡率和住院率增加相关。近日发表于J Am Coll Cardiol的一篇文章详述了房颤和糖尿病的复杂相互作用，探讨了房颤合并糖尿病的治疗及预防。
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糖尿病相关房颤的发病机制复杂，包括：（1）结构重塑：心房结构重塑，主要是心房纤维化和扩张，是糖尿病相关房颤的主要基质——广泛的心肌纤维化和僵硬可导致舒张功能障碍，心室充盈异常，左房扩张，引发房颤；（2）电重塑：糖尿病可能与致心律失常的电生理学变化相关；（3）电-机械重塑：糖尿病也可能影响心房兴奋-收缩耦联；（4）自主神经重塑：心脏自主神经病变是已知的糖尿病并发症，交感神经和副交感神经活动的不平衡可能有助于房颤的发展；（5）氧化应激和炎症：氧化应激和炎症是糖尿病患者致心律失常性心房重构的关键介质；（6）血糖波动：慢性高血糖是心房重构和房颤发病的另一个关键调节因子，最近的研究表明，血糖波动，而不仅仅是高血糖，与房颤的发生相关。因此，糖尿病治疗不仅要关注血糖水平的降低，还要关注血糖波动。
图1 糖尿病患者发生房颤的机制
降糖治疗
降糖治疗可能会影响房颤的发病。几种口服降糖药物可能会降低心房重塑及房颤风险。
图2 降糖治疗对房颤发病率的影响
研究显示，二甲双胍与房颤风险降低相关。心房肌细胞的体外实验提示二甲双胍可能具有抗心律失常作用。噻唑烷二酮类药物（TZDs）也可降低房颤的风险。新近发表的一项荟萃分析表明，与对照组相比，TZD治疗组患者房颤发病风险降低了27％。磺脲类药物可能不能提供相同的抗房颤保护作用。值得注意的是，与二甲双胍相比，磺脲类药物治疗与严重低血糖风险增加4.5倍有关。急性低血糖与交感神经激活引起的致心律失常有关，可能解释了磺脲类药物与非瓣膜性房颤之间的总体关联。
胰岛素的使用也可能会导致低血糖，并且与房颤发生率增加有关。然而，使用胰岛素治疗的患者通常合并症负担更重。因此，真正的因果关系很难确定。需要进一步的前瞻性随机研究来确定胰岛素在房颤发病中的作用。
DPP-4抑制剂是一类具有可能的心脏保护作用的新型糖尿病药物。最近发表的一项队列研究显示，与其他降糖药物相比，DPP-4抑制剂二线降糖治疗可降低房颤风险。然而，在大型病例对照研究中，在调整合并症和其他药物治疗因素后DPP-4抑制剂与房颤风险无关。一些心血管结局试验，包括SAVOR-TIMI和CARMELINA，亦未显示DPP-4抑制剂与房颤发生率之间存在显著相关性。
GLP-1受体激动剂与较低的主要心血管事件风险相关。然而，近期的荟萃分析中，GLP-1RA治疗与非瓣膜性房颤发生率无关。EXSCEL、Harmony预后研究也报告，非瓣膜性房颤发生率未显著降低。因此，目前的证据不支持GLP-1受体激动剂与房颤风险之间的任何关联。
SGLT2抑制剂也被证明可以降低主要不良心血管事件和心力衰竭住院治疗的风险。在最近几项临床试验的荟萃分析中，与安慰剂相比，SGLT2抑制剂与非瓣膜性房颤无关。EMPAREG OUTCOME、CANVAS和DECLARE等最近的心血管结局试验未报告 SGLT2抑制剂患者非瓣膜性房颤的任何显着差异。来自这些研究的证据表明，尽管SGLT2抑制剂可以预防不良心血管事件，但它们对房颤发生率没有影响。
需要额外的数据来确定新型降糖药物在房颤的一级或二级预防中的作用。
卒中预防
糖尿病是房颤患者血栓栓塞事件的已知危险因素，与卒中风险相对增加70％相关。糖尿病包括在CHA2DS2-VASc风险评分中。然而，糖尿病合并房颤患者的最佳卒中预防策略尚未确定。
在比较直接口服抗凝剂（DOACs）与华法林的4项III期试验的亚组分析中，无论糖尿病状况如何，DOAC与华法林的相对安全性和有效性相似。在糖尿病患者中，与华法林相比，使用DOAC治疗者卒中或体循环栓塞事件减少20％，颅内出血减少43％，心血管死亡减少17％。以前的研究表明，糖尿病的存在与华法林使用者治疗范围内时间（TTR）较短相关，这可能导致该人群的安全性和疗效降低。
对于糖尿病合并房颤、CHA2DS2-VASc评分≥2分的患者，可推荐优先选择DOAC。CHA2DS2-VASc评分为1分的房颤患者，是否进行抗凝治疗尚不明确。最近发表的一项队列研究中，糖尿病病程>3年是房颤患者缺血性卒中的独立预测因子（HR：1.74; 95％CI：1.10-2.76）。另外，有大型前瞻性多中心研究提示，糖尿病患者接受胰岛素治疗与1年内卒中或体循环栓塞风险增加相关。这些结果表明，即使没有其他主要的血栓栓塞危险因素，糖尿病病程较长或需要胰岛素治疗者也可能从口服抗凝治疗中获益更多。
其他治疗
1. 抗心律失常治疗
以前的动物研究表明，抗心律失常药物（AADs）可能对糖尿病患者的效果较差。目前，尚无临床研究评估AAD在糖尿病患者中的疗效。然而，由于该人群中无症状冠状动脉疾病、心力衰竭和慢性肾脏病的患病率很高，患者出现AADs副作用的风险可能会增加。此外，糖尿病患者中QTc延长的高发病率可能进一步增加致心律失常风险。
2. 复律
一些研究报道，糖尿病患者的心脏复律疗效降低。有研究显示，血糖控制是心脏复律失败的独立预测因子。糖尿病也与消融后早期（≤7天）心脏复律失败、房颤复发相关。
3. 导管消融
导管消融是针对AAD难治的症状性房颤的治疗方法，已被证明是糖尿病患者的有效治疗选择。一项纳入15项研究（1,464名糖尿病患者）的荟萃分析中，较高的基线糖化血红蛋白水平与导管消融后房颤复发率升高相关。这表明，适当的血糖控制对于改善糖尿病患者的消融后结果可能是重要的。
结语
房颤和糖尿病的患病率不断增加，且与心血管和脑血管死亡率增加相关。糖尿病和房颤之间的关系非常复杂，涉及多种病理生理机制。未来的研究应进一步阐明糖尿病相关房颤的机制，并评估最佳治疗策略。降糖药物在房颤预防方面的作用值得深入研究；此外，需要进一步研究以确定房颤患者的最佳卒中预防和长期节律控制策略。
文献索引：Allen Wang, Jennifer B. Green, Jonathan L. Halperin, Jonathan P. Piccini Sr. Atrial Fibrillation and Diabetes Mellitus: JACC Review Topic of the Week. Journal of the American College of Cardiology, 2019; 74(8): 1107-1115.