“下一个风口”
马不停蹄，是付生伟最近工作的真实写照，同时也是创健医疗近年来在重组胶原蛋白赛道争分夺秒，步履不停的生动缩影。
作为创健医疗先进技术研究中心的科学家，同时也是《重组XVII型胶原蛋白白皮书》（下称：《白皮书》）的主要撰写者，在接受青眼采访的前一天，付生伟还在重庆参加《白皮书》发布会，而该发布会，对创健医疗意义非凡。
青眼了解到，在近期举办的《白皮书》发布会上，创健医疗联合全球最大的企业增长咨询公司弗若斯特沙利文发布《白皮书》，旨在帮助行业更好地理解XVII型胶原蛋白的重要性和应用潜力，同时也是创健医疗对于自研成分重组XVII型胶原蛋白的一次重要市场教育。
而重组XVII型胶原蛋白，对于这家成立不到十年的国内头部重组胶原蛋白企业而言，意义或仅次于其进入重组胶原蛋白赛道，可谓第二次重大“转身”。
付生伟对青眼表示，不同于当下主流的I、III型胶原蛋白，具有强大科研背书的重组XVII型胶原蛋白可以说是真正的“中国成分”。
“事实上，I、III型胶原蛋白在国外很早就有研究，只是没有应用到化妆品领域，而是被更多地用于医疗器械等高端方向，而XVII型胶原蛋白是一种全新的成分，国外也未曾涉足。” 付生伟解释道。
据付生伟介绍，XVII型胶原蛋白的最大特点在于，它是一种跨膜蛋白，位于表皮层最底层的细胞中，能够起到连接固定表皮层下方基底膜的作用，而这种固定的作用对于干细胞的生长十分关键。因此，维持表皮干细胞的XVII型胶原蛋白的高表达，就能牢牢占据基底膜上方的位置，起到抗衰的作用。
除了具有优秀的抗衰功效，经大麦微针植发科研项目验证，XVII型胶原蛋白在雄脱、头皮抗衰等方面效果同样显著。
此次发布会上，创健医疗CEO钱松还重磅宣布，“创健科研团队成功利用合成生物技术突破性实现了重组XVII型胶原蛋白的绿色制备和产业化生产，成为全球首个自主研发并规模化生产重组XVII型胶原蛋白的企业。”
如果说，在I、III型胶原蛋白上的厚积薄发，奠定了创健医疗在国内重组胶原蛋白市场的领先地位，那么XVII型胶原蛋白就是创健医疗在全球重组胶原蛋白市场从0到1的原创性突破，同时也是其走向全球的转折点。
今年以来，创健医疗XVII型胶原蛋白被成功收入国际化妆品原料名称目录（INCI），随后国际PCT专利也先后获得韩国、美国、日本等国际市场授权，标志着创健医疗第一款重组胶原蛋白材料正式走向国际市场。
除了在今年重磅推出重组XVII型胶原蛋白，去年获得资生堂旗下资悦基金的“首投”后，近期创健医疗再次获得LVMH旗下私募基金L Catterton的投资，使其又一次成为国内美妆市场的焦点。
那么，是什么“魔力”让创健医疗屡屡获得国际美妆巨头的青睐？
今年刚刚从资生堂全球创新中心交流学习归来的付生伟给出了自己的答案。
“首先，肯定是创健医疗的研发能力。”付生伟认为，“国际大牌大多都有自己的研发中心，因此对于企业的研发能力十分看中，而投资创健医疗更多也是对于我们研发能力的认可，同时也是对重组胶原蛋白赛道的看好。”
据悉，创健医疗的研发费用占到总投入的20%以上，连续多年超亿元，远超业内平均水平，甚至高于一些头部美妆企业。
此外，创健医疗持续推出新品的能力，也让其与国际美妆巨头一拍即合。“对于头部美妆企业来说，需要富有创新力的化妆品原料来丰富产品体系，而创健医疗依靠强大的研发能够不断地推出新品，契合了他们的要求。”付生伟补充道。
青眼了解到，在去年11月，创健医疗与资生堂达成医学美容战略合作后，随后双方团队立即投入到产品研发进程中，并将依托双方研发优势，深化拓展合作领域。
正如今年青眼赴创健医疗交流会上，钱松所言，“虽然创健医疗2015年才成立，但我们在行进过程中每一步都没有‘浪费’”。
凭借长期主义耐心与宽广的视野，仅用八年时间，创健医疗后来居上，迅速成长为中国重组胶原蛋白市场的头部玩家。
值得一提的是，在入职创健医疗前，付生伟作为博士研究生，曾在中国科学技术大学、中国科学院深圳先进技术研究院等顶尖高校与研究机构从事研究工作，并在国内外顶尖期刊发表多篇学术论文，而这样的年轻科学家，是创健医疗极为重视和全力引进的科研人才。
对此，创健医疗研发顾问、中国科学技术大学细胞生物学博士储筠表示，创健医疗目前在重组胶原蛋白领域所拥有的科研团队，相当于一所大学的师资力量。
不过，尽管已然位居行业领先地位，但在与付生伟的交流中，青眼仍然看到了一个冲劲十足、朝气蓬勃的创健医疗。可以预见，未来很长一段时间，重组胶原蛋白的故事，创健医疗都将是重要的撰写者。
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10月13日，由青眼、青眼情报、CHAILEEDO主办，浴见、for/get战略合作的2023（第八届）中国化妆品趋势大会在广州召开。本届会议以“中国成分”为主题，会上，创健医疗先进技术研究中心科学家付生伟带来了《合成生物学与化妆品原料开发》的主题演讲。
以下是演讲实录：
感谢青眼给予本次机会，下面我给大家介绍关于合成生物学与化妆品原料开发的工作。
合成生物学——造物致知，造物致用
本人从事合成生物学大概有八年多的时间，从我的角度来看，合成生物学借鉴了工程学的概念，运用基因技术，通过构建生物功能原件、装置和系统，来有目标地重新设计和合成新的生物体系或改造已有的生物体系，使其拥有满足人类需求的生物功能。带有明确的设计目标是合成生物学的一大特征。
早期的合成生物学主要专注于工具层的开发，主要关注的领域包括使能技术，例如基因编辑技术、DNA测序技术，还有一些基础原料的开发，例如各种工具酶、各种微生物的开发。
在工具层的基础打好之后，合成生物学开始往平台层进展，包括通过对生物体的设计和自动化平台的构建，来获得高通量、自动化实验设备，利用微流控对高表达量的菌株进行筛选，或者通过大数据与机器学习获得更高效的菌株。
在平台层和工具层日益完善的情况下，我们才看到现今合成生物学产业在各个领域的爆发，包括医疗健康领域、化工领域、食品领域、农业技术领域和信息技术领域，接下来我将主要介绍合成生物学与化妆品相关的知识。
合成生物学运用于化妆品原料开发主要有两方面：
第一，运用已有化妆品原料。很多已有化妆品原料难以通过动植物提取，存在产量低、批次间差异大的弊端，通过化学合成则又难度大、成本高，而价格是化妆品原料的关键，那么我们就可以尝试利用合成生物学的手段构建细胞工厂，对所需要的化妆品原料进行生产，它可以替代传统的动植物提取和化学合成法，实现产量提高、降低生产成本，同时增加产品批次间的稳定性。
第二，新型化妆品原料开发。化妆品原料往往具有明确的功效需求，例如有美白、保湿、抗衰、抗氧化、舒缓等，那么就可以借助日益发展的AI技术和高通量筛选设备，通过人工智能对相关靶点进行理性化的分子、多肽、蛋白质设计，利用合成生物学手段构建细胞工厂，从而生产这些新原料，这无疑将大大加快新原料的开发进程。同时，ESG目前也逐渐成为众多化妆品企业需要践行的社会责任，众多头部品牌纷纷寻找更可持续的替代来源，而合成生物学可以提供绿色替代的解决方案。
因此，合成生物学正如今天的趋势大会主题所示，用它进行化妆品原料的开发与生产，也将会成为中国化妆品未来发展的一大趋势。
目前，可以通过合成生物学生产的原料包括角鲨烯、麦角硫因、透明质酸、虾青素、鼠李糖脂、胶原蛋白等，而本人是来自于创健医疗，公司主要产品目前是胶原蛋白类的产品。
关于胶原蛋白和重组胶原蛋白。
人体内共有44种胶原蛋白基因，负责编码44条胶原蛋白的α链，这些α链又可以组成28种不同的胶原蛋白，胶原蛋白占人体蛋白质总质量的30%，依照组成胶原蛋白的三条α链是否相同，可以进一步将胶原蛋白分为同源三聚体或者异源三聚体，而胶原蛋白在人体皮肤、角膜、口腔等诸多脏器中均有分布。
Ⅲ型胶原蛋白，是人体中皮肤、筋膜、肌腱中主要的胶原蛋白，人类婴儿时期的Ⅲ型胶原蛋白含量最多，因此Ⅲ型胶原蛋白又被称为“婴儿胶原蛋白”。但是随着年龄的增长，以及外界环境刺激的增强（UV等），使得我们体内的胶原蛋白逐渐降解、胶原纤维发生断裂，我们的皮肤就会逐渐失去柔软、弹性和光泽。
关于胶原蛋白的功能。在人体内，胶原蛋白主要有两种功能：第一种主要是形成胶原纤维，为人体提供机械方面的支撑。例如Ⅲ型胶原蛋白，可以为组织器官提供硬度、形变能力、抗剪切能力，同时能够通过机械信号调节细胞的生理功能。
第二种则是调控细胞活性。三螺旋或者单链形式的胶原蛋白，以及酶切降解后的胶原蛋白片段，通过胶原蛋白上特定的序列模体与细胞膜表面的受体蛋白结合，使受体蛋白改变结构，从而将外界的刺激信号逐级传递到细胞核内的相关受体蛋白，从而调控细胞的生理功能，例如改变物质代谢、调控基因表达、细胞形态等。
那么，既然胶原蛋白具有如此重要的作用，随着人在成长的过程中胶原蛋白的逐渐流失，我们又该如何挽回失去的胶原蛋白？
目前，市面上有一类胶原蛋白来自于动物提取，但是动物提取来源有诸多不足，例如我们没有办法确定动物是否患病，因此动物来源的胶原蛋白有传播疾病的可能性。同时，动物来源的胶原蛋白与人体的同源性较低，这可能造成一定的安全隐患。例如，有患者在使用牛胶原蛋白制品注射20分钟内，引起结膜的刺激与红肿。
另外一种来源则是直接从人体内获得的胶原蛋白，但该类胶原蛋白数量非常稀少，因为人体组织是高度受控的，且价格较高。我前段时间在网上查询了来自于人类胎盘的胶原蛋白价格，每公斤单价高达到2.2亿元。
合成生物学则可以为我们提供更加便捷的原料生产方式。创健医疗通过对于目标基因片段的设计、工程菌株的构建，以及发酵工程和多极的纯化，获得重组胶原蛋白，它是一种与人体胶原蛋白的氨基酸序列有100%同源性的物质。总体而言，合成生物学技术提供了一种生产更接近天然人体成分、更安全的化妆原料的方法。
具体而言，重组胶原蛋白产品拥有多种优势。首先，重组胶原蛋白与人体本身胶原蛋白的同源度高，其次生物活性也非常好。此外，由于重组胶原蛋白是从发酵工艺体生产而来，所以不涉及提取的过程，因此安全性也非常高的。
不过，一款产品不能仅仅看有多少的用途，更要看它的市场需求与规模。据弗若斯特沙利文统计，重组胶原蛋白护肤品是我国功效性护肤品中增速最快的赛道，至2021年规模达308亿。此外，重组胶原蛋白凭借修复、抗衰、美白等优势在2027年有望达到645亿，超越透明质酸。
合成生物学赋能低分子量重组胶原蛋白开发。
接下来给大家介绍我们公司开发的重组Ⅲ型小分子胶原蛋白，它本质是基于渗透效率与生物活性平衡的产物。
目前，大家在市面上可以看到很多公司都在生产重组胶原蛋白，总体来说胶原蛋白类产品的设计主要包括以下方面：
首先是产品设计。企业需要选定要生产的胶原蛋白类型，由于每一种胶原蛋白都是由不同的α链组成，因此选定产品类型后，还需要决定选择哪一条α链进行设计。随后，由于组成Ⅲ型胶原蛋白的一条α链可能有将近1500个氨基酸，企业需要在这些氨基酸中选择具体的序列进行后续开发。
事实上，当下胶原蛋白市场的一大特征是氨基序列的多样化，从每一个胶原蛋白公司的专利都可以看到，他们进行核心保护的都是序列专利，因为这些序列都是经过千挑万选筛选出来的。
关于宿主选择，当我们选择氨基酸序列后，就要考虑用什么系统进行发酵生产，包括真核系统（CHO细胞、酵母、植物等）和原核系统（细菌）。在宿主选择方面，涉及到生产工艺、产品品质、生产成本等多方面制约。
现有的多种类型胶原蛋白产品往往存在一些弊端。例如，天然的胶原蛋白虽然生物活性好，但单分子量大，造成渗透效率不行。而由天然胶原蛋白水解得到的胶原短肽，虽然分子量降低了，但是很多活性位点会在生产、酶解的过程中受到破坏，最终失去一些活性位点。
可以看出，在渗透效率和生物活性的平衡上如何把握，实际是低分子量重组胶原蛋白开发过程中的一大难点。
关于低分子量的胶原蛋白开发，首要考虑的是如何控制它的生物学活性。细胞表面受体是细胞膜表面的一类跨膜蛋白，可以与细胞外的某种物质（配体）结合。胶原蛋白与细胞膜表面受体蛋白的结合将影响细胞的增殖、黏附、迁移、分化等诸多生理活动。与胶原结合的细胞表面受体主要分为Integrins整合素家族、盘状受体家族等等，这些都是可以考虑的设计出发点。
创健医疗的设计目前主要考虑到整合素（整合蛋白）的设计，例如业内经常提出的“钥匙模型”，可以把胶原蛋白上的特定序列膜体看作为一把钥匙，而细胞膜上的受体蛋白可以看作一把锁，只有当你拥有正确的钥匙，才能够打开细胞膜上的锁，进而激发细胞的生物学活性。
如果我们可以在胶原蛋白上多放一些靶点，那么就可以具有更多的功能，这就是多靶点的设计。因此低分子量重组胶原的蛋白开发，实际就是如何在有限的氨基酸序列长度上尽可能覆盖更多的活性位点，我们就设计RGD、GER、GEK、GET等活性位点在内的重组Ⅲ型胶原蛋白的片段。
同时，我们也非常重视基础研究。众所周知，蛋白质的结构对其功能具有决定性作用。创健医疗解析了多种胶原蛋白的核心区序列三螺旋结构区域并被全球最大的蛋白质数据库（PDB）收录。其中，创健医疗提供了多达4段人源III型胶原蛋白三螺旋结构区域的结构解析结果，为业内最多。我们更了解胶原蛋白的结构，也因此更有把握设计出生物活性更好的胶原蛋白。
在序列设计方面上，我们也与国际顶尖的AI团队达成合作，来自江苏理工大学的常珊博士，其团队CoDock在CASP15(2022)Ligand预测赛道冠军，超越了国内著名的AI计算公司智峪生科。
总的来说，重组Ⅲ型小分子胶原蛋白的设计，首先基于已有的基础研究对Ⅲ型胶原蛋白的全长进行分析，之后基于结构解析，也就是被PDB收录的那一部分，并通过AI分析对目标基因序列进行选取，最后通过序列的设计获得没有标签100%人源化的重组Ⅲ型小分子胶原蛋白。
创健医疗的重组Ⅲ型小分子胶原蛋白具有多种功能，例如可以调控屏障蛋白的表达，促进Ⅰ型胶原、Ⅲ型胶原的再生，并抑制炎症反应。在人体实验方面，我们发现使用0.1%含量的重组Ⅲ型小分子胶原蛋白面霜，受试者的真皮厚度与胶原层密度均会显著提升，同时重组Ⅲ型小分子胶原蛋白还有一定的舒缓作用。
重组XVII型胶原蛋白则是公司推出的新品，重组XVII型胶原蛋白与Ⅲ型胶原蛋白有诸多不同，它是一种跨膜蛋白，是半桥粒的重要组成结构，而半桥粒是基底细胞与下方基底膜带之间的主要连接结构，电子显微镜研究显示，在基底膜中，XVII型胶原蛋白的胞外结构域穿过基底膜的透明层（Lamina lucida）进入致密层（Lamina densa），然后弯曲回透明层。
当XVII型胶原蛋白表达充分时，基底细胞可以与基底膜稳定连接；当XVII型蛋白表达不足时，基底细胞与基底膜连接不稳定，从基底层剥离。
2019年发表在《Nature》上的一篇文献也证实，人体衰老的重要原因就是XVII型胶原蛋白的下降。
创健医疗通过合成生物学技术，开发出重组XVII型胶原蛋白，并发现重组XVII型胶原蛋白具有拥有优于天然人胶原蛋白的促细胞增殖活性，以及促细胞黏附活性。同时，重组XVII型胶原蛋白可以对基底膜中的重组XVII型胶原蛋白具有比较好的刺激表达作用。
此外，我们还发现重组XVII型胶原蛋白可以促进肌肤基底膜上所有关键蛋白的表达，包括IV型胶原蛋白、VII型胶原蛋白、XVII型胶原蛋白、整合素，以及其他的关键蛋白等。同时，我们在离体皮肤模型中也观察到，重组XVII型胶原蛋白可以有效修复DEJ损伤。
另一方面，重组XVII型胶原蛋白与人的脱发与头发变黑也有显著的影响。一篇被收录在《science》的论文显示，我们用重组XVII型胶原蛋白对DPC细胞进行刺激，发现其可以有效增加毛囊相关基因的表达水平。同时，在前段时间开展与米诺地尔的对比中可以发现，重组XVII型胶原蛋白表现出不弱于米诺地尔的育发效果。
谢谢大家！
采访整理：小朱