与肥胖症流行同时发生的非酒精性脂肪肝病（NAFLD）已成为全球最常见的慢性肝病。脂质代谢的不平衡和随后的代谢应激诱导的炎症被认为是NAFLD发病机理的关键。值得注意的是，代谢性炎症主要由先天性免疫信号传导介导，后者逐渐被公认是NAFLD进展的驱动力。当前，针对一种或多种这些致病机理的一系列药物在临床前模型和临床试验中显示出令人鼓舞的结果。
继2019年初在annual review pathology和 physiology review两个杂志发表关于非酒精性脂肪肝相关综述之后，2019年10月6日，武汉大学李红良及蔡菁菁共同通讯在Cell子刊Trends in Endocrinology & Metabolism 在线发表题为“Emerging Molecular Targets for Treatment of Nonalcoholic Fatty Liver Disease”的综述文章，该综述总结了涉及NAFLD脂质代谢和先天免疫方面信号的新兴分子靶标，重点是探讨它们的作用机理和临床转化潜力；
NAFLD已成为全球最常见的慢性肝病，其存在和严重程度与终末期肝病，HCC和严重的肝外疾病（如CVD）的风险增加密切相关。因此，迫切需要针对NAFLD的有效治疗。已经鉴定出一系列治疗靶标，并且其中一些相应的化合物在早期试验中显示出了希望。成功的临床转化需要对疾病的分子机制有深入的了解（请参阅悬而未决的问题）。脂质代谢和代谢应激诱导的炎症的不平衡被认为是NAFLD发病机理的中心。
文章亮点
- NALFD正在成为具有严重肝和肝外并发症的全球流行病，但尚无批准的治疗药物。
- 脂质代谢紊乱和代谢应激诱导的炎症形成了NAFLD发病机理的核心。
- 先天性免疫信号传导是代谢炎症的关键调节因子，是NAFLD进展的驱动力。
- 已经确定了几种调节NAFLD脂质代谢和先天免疫的治疗靶标，并在临床试验中显示出令人鼓舞的结果。
- 基于系统的多组学分析和大数据技术，再加上疾病模型的发展，将有助于发现潜在的治疗靶点，加速从基础到临床的转化以及提供个性化治疗。
值得注意的是，代谢性炎症主要是由先天性免疫信号传导介导的，后者逐渐被认为是NAFLD进程中不可或缺的角色。为了克服NASH发病机理中相当大的异质性的棘手挑战，基于系统的多组学分析的最新进展与大数据技术相结合，将有助于阐明机制，筛选潜在的治疗靶点并在将来提供个性化疗法。
悬而未决的问题
- 导致从单纯脂肪变性向NASH转变的主要代谢事件是什么？如何确定NAFLD进展中最关键的分子？
- 针对一个靶标足以治疗NASH吗？如果没有，选择联合靶标的原则是什么？
- 在NASH的发病机理中，这些分子靶标的组织和细胞特异性功能是什么？如何在保持正常生物学功能的同时拮抗其致病作用？有可能设计与代谢紊乱或受损肝细胞相对的靶标特异性效应子吗？
- 如何确定晚期并发症风险较高的患者？如何根据风险分层优化药物治疗方案？
- NAFLD是否是可以引起系统性代谢疾病的关键的独立危险因素？反过来，全身代谢状态对肝细胞代谢和免疫学特征有何影响？糖尿病药物是否可以通过代谢稳态以外的炎症途径影响NAFLD的进展？
此外，诸如机器学习之类的人工智能方法正越来越多地用于组学数据的解释，因为它们能够在高维数据集中进行综合分析。此外，开发更多与临床相关的动物模型，尤其是非人类灵长类动物模型，将有助于从实验室到临床的转化。由于NAFLD是一种多因素疾病，因此可能有必要采用结合不同靶点的联合疗法。需要进行具有足够持续时间和功能的未来临床试验，以评估每种潜在治疗方案的长期疗效和安全性。
参考消息：
https://www.cell.com/trends/endocrinology-metabolism/fulltext/S1043-2760(19)30173-0?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS1043276019301730%3Fshowall%3Dtrue