精神分裂症是一種複雜的、涉及情感行為等多方面障礙的精神類疾病，目前影響了全球約1%的人口。精神分裂症往往會導致患者壽命損失10至20年，給患者家屬及社會造成沉重的經濟和社會負擔。來自同卵雙生的遺傳研究顯示，該疾病的遺傳力約為80%，在所有的精神類疾病中表現出最高的遺傳性。在過去的10年中，利用全基因組關聯研究（GWAS）方法，研究者在全基因組水平鑑定到100多個與精神分裂症顯著相關的風險基因座，這極大地拓展了人們對於精神分裂症遺傳基礎的認識。然而，大部分鑑定到的遺傳風險位點位於非編碼區，具體致病基因未知。解析這些位於非編碼區的遺傳位點如何影響精神分裂症的發病，已成為後GWAS時代亟待解決的問題。
前人研究表明，位於非編碼區的變異位點可能通過順式（cis-eQTL）或者反式作用（trans-eQTL），影響附近或者遠處基因的表達，進而影響疾病發生。受該觀點的啟發，中國科學院昆明動物研究所研究人員首先利用孟德爾隨機化分析方法（summary data-based Mendelian randomization analysis, SMR），整合公共資料庫中的數據和前人已發表的數據，來尋找精神分裂症的候選風險基因。孟德爾隨機化分析的結果顯示，位於人類基因組主要組織相容性復合體（MHC）區域中的BTN3A2基因rs1979位點與精神分裂症最顯著相關。連鎖關聯分析的結果表明，BTN3A2與前人報道的MHC區域中的精神分裂症風險基因C4A是兩個獨立的風險信號。利用已發表的大腦基因表達資料庫，分析發現BTN3A2基因表達在胚胎髮育過程中呈增加趨勢，並在出生後達到最高水平；此外，與正常人相比，精神分裂症患者腦組織中的BTN3A2基因表達顯著升高。
分析發現BTN3A2是一個靈長類特有基因，提示其可能在大腦進化發育過程中發揮重要作用。因此，研究人員利用大鼠海馬腦片為研究系統，在興奮性神經元中異位表達BTN3A2基因後，通過全細胞膜片鉗電生理記錄以分析對突觸傳遞活性的影響，發現BTN3A2能夠特異性地降低突觸前興奮性神經遞質的釋放，以抑制AMPA受體和NMDA受體介導的興奮性突觸後電流，但對於GABA受體介導的抑制性突觸傳遞沒有影響。進一步的細胞表面結合實驗表明，BTN3A2分子可以與突觸前Neurexin細胞黏附分子相互作用，提示其可能是通過該機制以調控神經遞質的釋放和突觸傳遞能力。該研究通過全基因組關聯研究發現的風險位點rs1979能夠增強BTN3A2基因的表達，抑制興奮性神經遞質的釋放和突觸活性，進而使得神經元中興奮性和抑制性突觸傳遞活性平衡被打破，從而增加了患精神分裂症的風險。
該研究首先從整合研究分析入手，鑑定到精神分裂症的新風險基因，並進一步利用功能實驗，來證實風險基因的功能。該研究策略，為後GWAS時代鑑定精神分裂症等複雜疾病的風險基因，提供了一種良好的範例。
近期，該研究以Identification of the primate-specific gene BTN3A2 as an additional schizophrenia risk gene in the MHC loci 為題，發表在EBioMedicine 雜誌上。昆明動物所姚永剛課題組博士武勇為文章的第一作者，研究員盛能印、羅雄劍以及姚永剛為文章的通訊作者。
該研究得到中科院腦功能聯結圖譜先導專項、中科院前沿重點研究項目和國家自然科學基金委的資助。
BTN3A2基因表達異常影響神經元興奮性和抑制性突觸傳遞活性平衡，增加精神分裂症患病風險
來源：中國科學院昆明動物研究所
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